Analyse systémique de la communication intercellulaire dans le microenvironnement tumoral

Les cellules sont des systèmes dynamiques qui échangent constamment de l'information avec les cellules à proximité pour s'adapter à leur environnement et coordonner des processus biologiques complexes. Dans le microenvironnement tumoral (MET), chaque type cellulaire - cellules tumorales, immunitaires et stromales- sécrètent et captent des molécules de communication. Ces échanges participent aux réponses pro- et anti-tumorales en fonction de leur nature et des cellules ciblées, et sont complexes à appréhender. Plusieurs interactions peuvent, par ailleurs, agir en synergie ou en opposition. Il est donc essentiel d'analyser la communication intercellulaire dans son ensemble pour identifier les mécanismes menant à la progression et à la résistance des tumeurs. Néanmoins, la majorité des études se focalisent sur l'étude d'un petit nombre de molécules ou de types cellulaires simultanément, ce qui limite notre compréhension du fonctionnement complexe de la communication. Alternativement, la communication peut être analysée à plus large échelle en se basant sur les profils transcriptomiques des cellules, permettant de mesurer simultanément l'ensemble des molécules impliquées et de mieux comprendre comment elles agissent ensemble. Cette thèse présente dans un premier temps une méthode d'analyse de la communication intercellulaire, appelée ICELLNET, que j'ai co-développé. ICELLNET calcule un score de communication entre deux types cellulaires à partir de leurs transcriptomes et d'une base de données d'interactions ligands/récepteurs. Cette méthode constitue une approche originale pour quantifier et visualiser la communication dans son ensemble entre plusieurs types cellulaires. Cette méthode a ensuite a été appliqué à l'analyse de la communication dans le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), modèle que j'ai sélectionné suite à l'analyse de milliers de transcriptomes en masse de 13 types de cancers. Les analyses in silico ont notamment mis en évidence l'existence d'interactions spécifiquement utilisées par les cellules tumorales pour moduler leur environnement. Certaines interactions sont déjà ciblées en clinique ou en cours d'évaluation, démontrant la pertinence de la méthode pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La validation expérimentale et l'étude fonctionnelle suggèrent que les interactions impliquant l'angiogénine participent à la progression tumorale dans le cancer ccRCC. À l'interface entre immunologie expérimentale et bioinformatique, ce travail présente approche originale et innovante pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques, comme l'angiogénine dans le cancer du rein ccRCC. Applicable à d'autres contextes tumoraux, cette approche pourrait également servir à identifier des mécanismes biologiques impliqués dans la réponse thérapeutique et la résistance à des traitements anticancéreux.Cells are dynamic systems that constantly exchange information with their surroundings to adapt to their environment and coordinate complex biological processes. In the tumor microenvironment (TME), all cell types, including tumor, immune and stromal cells, express and receive communication molecules. These exchanges contribute both to pro- and anti-tumor responses, depending on their nature and the receiving cells. Several interactions can act synergistically or antagonistically. It is therefore essential to analyze intercellular communication as a whole to decipher the mechanisms leading to the progression and resistance of tumors. However, the majority of studies still consider limited number of molecules or cell types simultaneously, which limits our understanding of the underlying complexity. Alternatively, communication can be analyzed on a larger scale based on cell transcriptomic profiles, making it possible to simultaneously measure all the molecules involved in communication and better understand how they act together.This work first presents a method for analyzing intercellular communication, called ICELLNET, which I co-developed. ICELLNET computes a communication score between two cell types based on their transcriptomes and a database of ligand/receptor interactions. This method constitutes an original approach to quantify and visualize globally the communication between several cell types. This method was then applied to the analysis of communication in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), a model that I selected following the analysis of thousands of bulk transcriptomes of 13 cancer types. In silico analyses notably highlighted the existence of interactions specifically used by tumor cells to modulate their environment. Some of the interactions are already targeted in the clinic or during clinical trials, demonstrating the relevance of the method for identifying new therapeutic targets. Further experimental validation and functional study suggested that interactions involving angiogenin participate in tumor progression in ccRCC. At the interface between experimental immunology and bioinformatics, this work presents an original and innovative approach for the discovery of new therapeutic targets, such as angiogenin in ccRCC kidney cancer. Applicable to other tumor contexts, this approach could also be used to identify biological mechanisms involved in therapeutic response and resistance ro cancer treatment

lmassenet-regad/CellComm_ccRCC: Code used for publication

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PD-L1 and ICOSL discriminate human Secretory and Helper dendritic cells in cancer, allergy and autoimmunity

International audienceAbstract Dendritic cells (DC) are traditionally classified according to their ontogeny and their ability to induce T cell response to antigens, however, the phenotypic and functional state of these cells in cancer does not necessarily align to the conventional categories. Here we show, by using 16 different stimuli in vitro that activated DCs in human blood are phenotypically and functionally dichotomous, and pure cultures of type 2 conventional dendritic cells acquire these states (termed Secretory and Helper) upon appropriate stimuli. PD-L1highICOSLlow Secretory DCs produce large amounts of inflammatory cytokines and chemokines but induce very low levels of T helper (Th) cytokines following co-culturing with T cells. Conversely, PD-L1lowICOSLhigh Helper DCs produce low levels of secreted factors but induce high levels and a broad range of Th cytokines. Secretory DCs bear a single-cell transcriptomic signature indicative of mature migratory LAMP3+ DCs associated with cancer and inflammation. Secretory DCs are linked to good prognosis in head and neck squamous cell carcinoma, and to response to checkpoint blockade in Melanoma. Hence, the functional dichotomy of DCs we describe has both fundamental and translational implications in inflammation and immunotherapy