Estudo da relação entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo

Orientador : Roberto AndreatiniTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 12/12/2014Inclui bibliografiaResumo: O presente estudo buscou estudar a relacao entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo em roedores. Animais expostos ao claro constante (LL) expressam o periodo circadiano endogeno da atividade locomotora com uma longa duracao ou entao deixam de apresentar ritimicidade. Neste estudo, estrategias que visam prevenir esta perda da ritimicidade tambem preveniram o comportamento-tipo depressivo. A exposicao neonatal de ratos ao LL previne a perda da ritimicidade quando os mesmos sao re-expostos ao LL durante a vida adulta. O mesmo ocorre quando ha cohabitacao entre um rato previamente exposto ao LL e outro que foi mantido em ciclo claro/escuro regular (LD). Observamos que a co-habitacao tambem previne o comportamento tipo-depressivo quando os animais sao expostos ao LL durante a vida adulta, desde que um dos ratos do par tenha sido previamente exposto ao LL neonatal. Alem da luz, a disponibilidade de alimento e um dos mais importantes sincronizadores do sistema de temporizacao circadiana. Tambem observamos em ratos que a restricao alimentar (6 h de disponibilidade) previne o comportamento tipo-depressivo induzido pelo LL. Adicionalmente, quando o alimento e fornecido apenas durante a fase clara, mas nao quando e fornecido apenas durante a fase escura, tambem promove comportamento tipo-anedonico. Em camundongos, a alimentacao durante apenas a fase clara tambem promoveu comportamento tipo-depressivo, que nao foi revertido por tratamento cronico com imipramina, agomelatina ou melatonina, mas sim por uma unica administracao de quetamina, uma droga com acao antidepressiva eficaz em pacientes refratarios ao tratamento. A luz pode afetar o comportamento nao apenas atraves da ritimicidade circadiana, mas tambem atraves de efeitos diretos. Os camundongos deficientes para o gene Per3 (Per3-/-) apresentam menor sensibilidade aos efeitos diretos da luz, especialmente quanto ao mascaramento, definido como inibicao da atividade motora induzida pela luz. Quando expostos cronicamente a luz de baixa intensidade a noite, os camundongos Per3-/- se mostraram mais sensiveis aos efeitos tipo-depressivos em relacao aos camundongos selvagem. Possivelmente este efeito ocorre devido ao menor comportamento de escape a luz (sono, fechar os olhos ou se enterrar no cepilho), fazendo com que os camundongos Per3-/- sejam mais expostos a luz, sofrendo mais seus efeitos diretos. Os efeitos da luz foram associados ao aumento da corticosterona plasmatica, aumento da expressao hipocampal de Bdnf em ambos os genotipos e aumento da expressao hipocampal de Tnf-ƒ¿ apenas nos camundongos Per3-/-, indicando que alem da maior exposicao a luz, fatores relacionados a resposta inflamatoria e a sensibilidade a corticosterona tambem podem estar envolvidos com a maior sensibilidade ao efeito da luz de baixa intensidade a noite sobre o comportamento tipo-depressivo. Em conclusao, os dados apresentados sugerem que a manutencao da ritimicidade circadiana, bem como reducao da poluicao visual noturna podem ser fatores protetores para o desenvolvimento da depressao.Abstract: The present study sought to evaluate the relation between circadian rhythms and depressive-like behaviour in rodents. Animals exposed to constant light (LL) express either lengthened intrinsic circadian period of the locomotor activity or show arrythmicity. In this study, strategies aiming to prevent this loss of rhythmicity also prevented depressive-like behaviour. Neonatal exposure to LL prevents the arrythmicity when the animals are re-exposed to LL during adulthood and the same occurs with co-habitation between a rat previously exposed to LL with a rat kept under regular light/dark cycle (LD). We observed that co-habitation also prevents LL-induced depressive-like behaviour, as long as at least one rat of the pair had been previously exposed to LL during lactation. Besides light, food availability is one of the most important synchronizers of the circadian system. We also observed in rats that food restriction (6 h of food availability) prevents LL-induced depressive-like behaviour. Additionally, when food is provided only during the light phase, but not when it is provided only in the dark phase, also promotes anhedonic-like behaviour. In mice, food restriction also induced depressive-like behaviour, which was not rescued by chronic imipramine, agomelatine or melatonin treatment, but it was improved by a single administration of ketamine, a drug with antidepressant effect in refractory patients. Not only light affects behaviour through the circadian system, but also through a direct pathway. Mice deficient for the Per3 gene (Per3-/-) show reduced sensibility to the direct effects of light, particularly the masking effect, defined as light-induced inhibition of locomotor activity. Per3-/- were more sensitive to the depressive-like effect of being chronically exposed to dim light at light (5 lux) than the wild-type mice, possibly due to reduced escape behaviour, such as sleeping, closing the eyelids or burying themselves in the bedding, so that they were more exposed to light, suffering more its direct effects. The dim light at night effects were associated with increased plasmatic corticosterone and increased hippocampal Bdnf expression in both genotypes and increased hippocampal Tnf-á expression in Per3-/- mice only, indicating that factors related to inflammatory process and increased sensitivity to corticosterone might also be involved with the increased response to dim light at night in promoting depressive-like behaviour. In conclusion, the presented data suggest that maintenance of the circadian rhythms as well as reduction of light pollution can be protector factors for the development of depression

Caracterização dos padrões do ciclo vigília-sono em indivíduos com diferentes preferências diurnas

Orientador: Fernando Mazzilli LouzadaMonografia (Bacharelado) - Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Curso de Graduação em Ciências BiológicasInclui referênciasResumo : A preferência por horários de sono, constitui o chamado cronotipo. Inúmeros estudos mostram que o cronotipo é uma propriedade do sistema de temporização circadiana. A maneira mais usual para se avaliar o cronotipo é através do Questionário de Hörne e Ostberg, também conhecido como HO, que classifica a pessoa em matutino, vespertino ou indiferente. Neste trabalho o cronotipo indiferente foi subdividido em intermediário e bimodal. Imaginou-se que os bimodais seriam aqueles com um fraco acoplamento entre os osciladores matutino e vespertino. Dentro desta classificação proposta, os intermediários são aqueles que respondem sempre questões intermediárias, enquanto os bimodais respondem questões tanto como matutinos e também como vespertinos. O objetivo deste trabalho foi caracterizar os padrões do ciclo vigília-sono em duas situações distintas de imposição social: aulas e férias. 1628 questionários HO foram aplicados a alunos dos cursos de graduação da UFPR. Dentre o total de questionários apenas vinte se enquadraram no cronotipo bimodal. A partir destes questionários, foram selecionados oito voluntários de cada cronotipo para que preenchessem um diário de sono e utilizassem um aparelho chamado actímetro, que permite avaliar os horários de sono. Os voluntários utilizaram o actímetro durante uma semana em época de aulas e em mais uma semana durante as férias. Observou-se, como esperado, que durante as aulas os indivíduos classificados como matutinos apresentam horários mais adiantados em relação aos outros grupos, bem como maior duração de sono e que os vespertinos mostraram horários mais atrasados e menor duração de sono. Durante as férias os vespertinos continuaram com reduzida duração de sono, sugerindo que mesmo quando em férias, os vespertinos ainda podem estar privados de sono. A regularidade de sono, analisada pelo coeficiente de variação, a relação entre o desvio padrão e a média, mostrou mais irregularidade dos vespertinos. A duração de sono em todos grupos aumentou durante as férias, bem como os horários atrasaram, exceto pelo horário de dormir dos matutinos e bimodais. Estes resultados sugerem que os horários escolares não são adequados nem mesmo para aqueles que preferem dormir e acordar cedo. O cronotipo bimodal apresentou diversas características semelhantes aos matutinos, entretanto uma semelhança com os vespertinos foi relativa menor duração de sono, mesmo durante as férias. Entretanto, estes dados ainda não suficientes para esclarecer a hipótese do cronotipo bimodal. Estudos com modelos animais que busquem a conexão entre os osciladores matutino e vespertino podem auxiliar na compreensão do assunto, bem como estudos que avaliem a fase circadiana e o período endógeno dos aqui chamados bimodais

O valor biológico do período circadiano

Experimental protocols that aim to measure the circadian period in humans and other species usually imply the use of artificial, constant conditions of illumination. Since these conditions do not occur naturally, we argue the meaning of measuring the circadian period. Its determination in a situation out of the social context may lead to a more static understanding of biological processes. Finally, the traditional view of the intrinsic circadian period is contrasted in this essay with its possible relation with the current status of the temporization systemProtocolos experimentais que visam mensurar o período do ritmo circadiano em seres humanos e outras espécies envolvem condições artificiais dos esquemas de iluminação. Desta forma, uma vez que condições ambientais constantes não existem naturalmente, questionamos o significado de se medir o período circadiano. O fato de essa medida ser avaliada de forma descontextualizada socialmente leva a uma compreensão mais estática dos processos biológicos. Finalmente, a visão tradicional do período circadiano é contrastada neste ensaio com a sua possível relação com o estado atual do sistema de temporizaçã

DOES THE CHRONOTYPE CLASSIFICATION NEED TO BE UPDATED? PRELIMINARY FINDINGS

Traditionally, chronotype classification is based on the Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ). It is implicit in the classification that intermediate individuals get intermediate scores to most of the MEQ questions. However, a small group of individuals has a different pattern of answers. In some questions, they answer as ""morning-types"" and in some others they answer as ""evening-types,"" resulting in an intermediate total score. ""Evening-type"" and ""Morning-type"" answers were set as A(1) and A(4), respectively. Intermediate answers were set as A(2) and A(3). The following algorithm was applied: Bimodality Index = (Sigma A(1) x Sigma A(4))(2) - (Sigma A(2) x Sigma A(3))(2). Neither-types that had positive bimodality scores were classified as bimodal. If our hypothesis is validated by objective data, an update of chronotype classification will be required. (Author correspondence: [email protected]

Social interaction with rat exposed to constant light during lactation prevents depressive-like behavior induced by constant light in adulthood

AbstractCircadian rhythm disruptions are often observed in depressed patients, and changes in the light/dark cycle promote depressive-like behavior in animal models. Prolonged exposure to constant light (LL) is known to lead to arrhythmicity of circadian locomotor activity and depressive-like behavior in rats. Interestingly, neonatal exposure to LL prevents both arrhythmicity and depressive behavior in adulthood. Arrhythmic rats under LL conditions that cohabitate with a rhythmic rat exhibit improvement in circadian rhythms. We tested whether such cohabitation also protects against LL-induced depressive-like behavior. Wistar rats were assigned to conditions of either neonatal constant light (neonatal-LL) on postnatal days 10–22 or a regular light/dark cycle (neonatal-LD). On day 45, the animals were assigned to three possible pair combinations. After a baseline sucrose preference test, half of the pairs were placed under LL conditions. Weekly sucrose preference tests were conducted to evaluate depressive-like behavior. The animals were isolated by an aluminum wall on the test day. At week 2 of LL, sucrose preference was reduced in neonatal-LD/neonatal-LD pairs of animals. At week 5, neonatal-LD/neonatal-LD pairs exhibited anhedonic-like behavior, but the pairs with at least one neonatal-LL rat did not. The LL cycle was returned to an LD cycle, and the neonatal-LD/neonatal-LD pairs exhibited a restoration of sucrose preference 2 weeks later. We conclude that social interaction can prevent depressive-like behavior induced by circadian rhythm disruption as long as one of the animals is more prone to present a strong rhythm