Développement, application et validation d’une nouvelle stratégie de mesure des indicateurs biologiques de l’exposition aux pyréthrinoïdes et aux pyréthrines chez l’humain

Les pyréthrinoïdes et les pyréthrines sont des insecticides neurotoxiques auxquels on attribue également des effets néfastes sur les systèmes immunitaire, hormonal et reproducteur. Ils sont abondamment utilisés en agriculture, mais aussi en horticulture, en extermination et dans le traitement d’infestations parasitaires humaines et animales (gale, poux). Il y a donc un intérêt en santé environnementale à connaître l’ampleur de l’exposition humaine à ces pesticides. La mesure des métabolites urinaires des pyréthrinoïdes et des pyréthrines apparaît une approche de choix pour arriver à cette fin puisqu’elle permet, en théorie, d’obtenir un portrait global de l’exposition. Or,traditionnellement et par soucis de simplicité les concentrations volumiques ou ajustées pour la créatinine) de ces biomarqueurs dans des urines ponctuelles sont déterminées, mais l’effet de l’utilisation de ces unités sur la validité des estimations de dose quotidienne absorbée n’a jamais été vérifié. L’objectif général de cette thèse était donc de développer, appliquer et valider une nouvelle stratégie de mesure et d’analyse de biomarqueurs pour améliorer la précision et la fiabilité des évaluations de l’exposition individuelles et populationnelles aux pyréthrinoïdes et pyréthrines. Les objectifs spécifiques étaient : i) de caractériser l’exposition humaine à ces contaminants en région urbaine et rurale au Québec et ii) de comparer la validité de la nouvelle stratégie de mesure et d’analyse de biomarqueurs urinaires proposée avec les autres méthodes plus usuelles utilisées pour estimer l’exposition individuelle et populationnelle et les doses absorbées de pyréthrinoïdes. Des adultes et des enfants, recrutés dans la population de l’Île de Montréal et de la Montérégie ont recueilli leurs urines pendant une période d’au moins douze heures et complété un questionnaire documentant les sources potentielles d’exposition. Les quantités de métabolites de pyréthrinoïdes et pyréthrines (pmol) mesurées dans les urines ont été ajustées pour une période de douze heures exactement et pour le poids corporel. Les quantités excrétées en région urbaine ont été comparées à celles excrétées en région rurale et les données individuelles et populationnelles ont été comparées à celles qui auraient été obtenues si des concentrations volumiques ou ajustées pour la créatinine avaient été mesurées. Les résultats montrent que l’exposition à ces pesticides est ubiquiste puisque plus de 90% des participants excrétaient les principaux métabolites de pyréthrinoïdes et pyréthrines à un niveau supérieur au seuil de détection analytique. Les résultats suggèrent que l’alimentation pourrait être à l’origine de ce niveau de base puisque les autres sources d’exposition connues n’ont été que rarement rapportées. Au Québec, l’exposition en milieu rural apparaissait légèrement plus importante qu’en milieu urbain et certains facteurs d’exposition, comme l’utilisation de pesticides domestiques, ont été rapportés plus fréquemment en milieu rural. Enfin, il a été démontré que la mesure des concentrations volumiques ou ajustées pour la créatinine de biomarqueurs est une approche qui peut entraîner des biais importants (jusqu’à 500% d’erreur et plus) en particulier lors de l’évaluation de l’exposition individuelle. Il est évident que les autorités de santé publique et de santé environnementale employant des biomarqueurs urinaires afin d’évaluer l’exposition aux pyréthrinoïdes et aux pyréthrines (ainsi qu’à d’autres molécules ayant des demi-vies d’élimination similaire)devraient diriger leurs efforts vers la mesure des quantités excrétées pendant une période d’au moins douze heures pour obtenir un portrait le plus valide possible de l’exposition. Il serait aussi souhaitable de mieux documenter la toxicocinétique de ces molécules chez l’humain afin d’établir avec une plus grande confiance la relation entre les quantités excrétées de biomarqueurs et les doses absorbées de ces contaminants.Pyrethroids and pyrethrins are neurotoxic insecticides also considered to have negative effects on the immune, endocrine and reproductive systems. They are abundantly used for agricultural and horticultural purposes, for pest control and to treat human and animal parasitic infestations (scabies, lice). Consequently, there is in environmental health an interest in evaluating the extent of human exposure to these pesticides. The measurement of pyrethroid and pyrethrin metabolites in urine seems to be the best approach because it provides in theory a global depiction of the exposure. Because of it straightforwardness, it is common practice to use the biomarkers volume-weighted or creatinine-adjusted concentrations in spot urine samples, however the validity of daily doses estimates derived from these units has yet to be assessed. The main goal of this research was to develop, apply and validate a new approach to the measurement and analysis of biomarkers to improve the precision and the reliability of estimates of pyrethroid and pyrethrin exposure at the individual and population levels. The specific objectives were: i) to characterize human exposure to these contaminants in urban and rural populations in Quebec and ii) to assess the validity of this new strategy of measurement and analysis of urinary biomarkers with the biological monitoring strategies generally used to assess individual and population pyrethroid exposure and absorbed doses. Adults and children recruited in the population of the Island of Montreal and of Monteregie collected their urines for at least twelve hours and filled a questionnaire about their potential sources of exposure. The amounts of pyrethroid and pyrethrin metabolites measured in urine (pmol) were adjusted to a fixed twelve hour period and for the body weight. The amounts excreted in the urban area were compared to those from the rural area and individual and population data were compared to those that would have been obtained if volume-weighted or creatinine-adjusted concentrations would have been used. Results show that exposure to these pesticides is very common, with more than 90% of the participants excreting the main pyrethroid and pyrethrin metabolites above the analytical limit of detection. These results also suggest that the diet could be the main contributor to this base level because the other known sources of exposure were rarely reported. In the province of Quebec, the exposure in a rural area seemed slightly more important than in an urban area and some exposure factors, like the use of household pesticides, were reported more frequently in rural area. Finally, it was shown that the measurement of volume-weighted or creatinine-adjusted concentrations is an approach that can lead to an important bias (an error of up to 500% and more) especially for the assessment of individual exposure. It becomes obvious that public health and environmental health authorities using urinary biomarkers to assess pyrethroid and pyrethrin exposure (or other compounds with similar half-lives) should focus their efforts on measuring the amounts excreted during a period of at least twelve hours to obtain the best picture of the exposure. It would also be pertinent to increase the knowledge of the toxicokinetic behaviour of these compounds in humans in order to establish with greater confidence the relation between the excreted amounts and the absorbed doses of these contaminants

Études psychophysiques de la mémoire à court terme de la douleur expérimentale

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal

Concentrations versus amounts of biomarkers in urine: a comparison of approaches to assess pyrethroid exposure

Abstract Background Assessment of human exposure to non-persistent pesticides such as pyrethroids is often based on urinary biomarker measurements. Urinary metabolite levels of these pesticides are usually reported in volume-weighted concentrations or creatinine-adjusted concentrations measured in spot urine samples. It is known that these units are subject to intra- and inter-individual variations. This research aimed at studying the impact of these variations on the assessment of pyrethroid absorbed doses at individual and population levels. Methods Using data obtained from various adult and infantile populations, the intra and inter-individual variability in the urinary flow rate and creatinine excretion rate was first estimated. Individual absorbed doses were then calculated using volume-weighted or creatinine-adjusted concentrations according to published approaches and compared to those estimated from the amounts of biomarkers excreted in 15- or 24-h urine collections, the latter serving as a benchmark unit. The effect of the units of measurements (volume-weighted or creatinine adjusted concentrations or 24-h amounts) on results of the comparison of pyrethroid biomarker levels between two populations was also evaluated. Results Estimation of daily absorbed doses of permethrin from volume-weighted or creatinine-adjusted concentrations of biomarkers was found to potentially lead to substantial under or overestimation when compared to doses reconstructed directly from amounts excreted in urine during a given period of time (-70 to +573% and -83 to +167%, respectively). It was also shown that the variability in creatinine excretion rate and urinary flow rate may introduce a bias in the case of between population comparisons. Conclusion The unit chosen to express biomonitoring data may influence the validity of estimated individual absorbed dose as well as the outcome of between population comparisons.</p

Homologation of the Alkyl Side Chain of Antimitotic Phenyl 4-(2-Oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonate Prodrugs Selectively Targeting CYP1A1-Expressing Breast Cancers Improves Their Stability in Rodent Liver Microsomes

Phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PAIB-SOs) are a new family of antimitotic prodrugs bioactivated in breast cancer cells expressing CYP1A1. In this study, we report that the 14C-labeled prototypical PAIB-SO [14C]CEU-818 and its antimitotic counterpart [14C]CEU-602 are distributed in whole mouse body and they show a short half-life in mice. To circumvent this limitation, we evaluated the effect of the homologation of the alkyl side chain of the imidazolidin-2-one moiety of PAIB-SOs. Our studies evidence that PAIB-SOs bearing an n-pentyl side chain exhibit antiproliferative activity in the nanomolar-to-low-micromolar range and a high selectivity toward CYP1A1-positive breast cancer cells. Moreover, the most potent n-pentyl PAIB-SOs were significantly more stable toward rodent liver microsomes. In addition, PAIB-SOs 10 and 14 show significant antitumor activity and low toxicity in chorioallantoic membrane (CAM) assay. Our study confirms that homologation is a suitable approach to improve the rodent hepatic stability of PAIB-SOs