Comprehensive characterization of Mycobacterium tuberculosis strains after acquisition of isoniazid resistance

Includes bibliographical references.2016 Fall.Despite the global efforts to reduce tuberculosis (TB) rates, the emergence of drug resistant TB has not allowed effective control of this disease. In the last decade, there were roughly 10 million new TB cases per year and isoniazid resistant (INHr) TB accounted for 9.5% of these cases around the world. In 2012, United States had an interruption in the supply of isoniazid (INH), which increased the likelihood of INH resistance rates. Although INH resistance in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is multigenic, mutations in the catalase-peroxidase (katG) gene predominate amongst INHr Mtb strains. The characterization of the Mtb proteome before and after acquiring INH resistance remains understudied. Additionally, the effect of these drug-resistance-conferring mutations on Mtb fitness and virulence is variable. The purpose of this work is to describe a complete biochemical and immunological characterization of the INHr acquisition in Mtb. In this way, a global exploration of the protein and mycolic acids differences in Mtb cultures, as well as differences in the immune response and bacterial virulence in the mouse model comparing clonal susceptible and INHr pairs of Mtb were evaluated. After this, common trends were analyzed and the findings were interpreted in the context of bacterial metabolism and host-interaction. For this work, two clonal clinical Mtb strains and one laboratory clonal pair of the H37Rv strain with different susceptibility profiles to INH were studied. The H37Rv INHr strain was isolated from a mouse that was exposed to INH in the lab and developed the same katG mutation that one of the clinical INHr strain has (V1A). In all cases, the first strain was susceptible to all tested drugs (mostly known as the INHs strain in this dissertation) while the second strain was resistant only to INH (named INHr throughout this work). The clinical pairs were confirmed as clonal pairs of the Beijing and T genotype respectively by spoligotyping and restriction fragment polymorphism analysis that uses the patterns given by the distribution of the insertion sequence (IS)-6110. Previous whole genome sequencing analysis of the clinical clonal pairs showed a katG mutation and the presence of some additional non-synonymous polymorphisms in the INHr strains. After the proteomic analysis, a katG PCR sequencing confirmed two mutations in katG for the T INHr pair (V1A and E3V) while the L101R mutation previously identified for the Beijing INHr was not confirmed. This mutation was highly unstable and the Beijing INHr might have reversed its phenotype after the absence of INH during in vitro growth. Therefore, the analysis with the Beijing clonal pair is only presented in chapter II. Protein comparison of secreted and cellular fractions (membrane, cytosol and cell wall) between clinical and lab clonal pairs of Mtb before and after acquisition of INH resistance revealed at least 25 commonly altered proteins looking at the same cellular fractions. These proteins were involved in ATP synthase machinery, lipid metabolism, regulatory events, virulence, detoxification and adaptation processes. Western blot analysis supported some of our findings, particularly the lower level of bacterial enzyme KatG in the INHr strains. Mycolic acid (MA) analysis in these clonal pairs did not reveal a common trend in these molecules for INHr strains but generated supporting information about an alternative fatty acid biosynthetic pathway in the clinical INHr strain. These analyses are further described in chapter III. Additionally, differences in bacterial growth, immune response and pathology induced by Mtb strains harboring mutations at the N-terminus of KatG were evaluated in the C57BL/6 mouse model. The results in the mouse study support the idea of the individual effect of specific located mutations in the katG gene together with the associated changes in the bacterial proteome induce differences in the Mtb virulence and pathogenicity. In addition, the in vivo results also suggest the contribution of innate immune response via TLR-2 in the clearance of the INHr-attenuated Mtb strains. Further details of this work are described in chapter IV. This work provides a better understanding of new compensatory mechanisms in Mtb after INH resistance acquisition providing novel information that could be used to address alternative combined therapies as well as the identification of new drug targets in INHr strains. The results presented here also contribute to the generation of new hypothesis regarding RNA decay in Mtb and the need to evaluate if the observed biochemical differences are also associated with the bacterial exposure to the first line drug therapy that occurred in the patient. After the results obtained in this study, a subsequent biochemical analysis of Mtb strains obtained from patients before and after drug treatment is proposed to improve the description of the evolution of the acquired drug resistant phenomena observed in TB cases that limit the global disease control and hence its eradication (chapter V)

Understanding The Relationship Between Academic Burnout And Field Practicum Satisfaction

Burnout is a topic of significant consideration in social work. The present study intended to generate findings to address the student burnout phenomenon and offer suggestive means for advancing social work practice through mediating factors. The research followed a descriptive quantitative study design that focused on investigating the relationship between academic burnout among MSW and BASW students and field practicum satisfaction. Self-administered surveys were administered using the Qualtrics system, and the statistical analysis was conducted using SPPS version 21. Findings indicated a moderate-high burnout effect among MSW and BASW students with a positive association with age and a decreased satisfaction with field practicum experience. Results suggest the existence of buffering effects that may protect students from worsening burnout outcomes. Findings indicate the need to increase awareness of academic burnout and its adverse impact, assess students\u27 needs and educational barriers, and evaluate social work programs\u27 operations to identify areas for improvement

Intestinal Dysbiosis and Rheumatoid Arthritis: A Link between Gut Microbiota and the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis

Characterization and understanding of gut microbiota has recently increased representing a wide research eld, especially in autoimmune diseases. Gut microbiota is the major source of microbes which might exert benecial as well as pathogenic effects on human health. Intestinal microbiome’s role as mediator of inammation has only recently emerged. Microbiota has been observed to differ in subjects with early rheumatoid arthritis compared to controls, and this nding has commanded this study as a possible autoimmune process. Studies with intestinal microbiota have shown that rheumatoid arthritis is characterized by an expansion and/or decrease of bacterial groups as compared to controls. In this review, we present evidence linking intestinal dysbiosis with the autoimmune mechanisms involved in the development of rheumatoid arthritis

Pensar lo Político. Ontología y Mundo Contemporáneo

Los vertiginosos cambios del mundo actual reclaman una reflexión desde los más diversos derroteros disciplinarios y, en esta tarea, la filosofía no es la excepción. Sin embargo, la complejidad de los dilemas contemporáneos demanda un examen desde la propia ontología, pues así como el Ser se dice de muchas maneras, la política es también un affaire que se dice de variados modos, en tanto termina reflejando y enriqueciendo tal pluralidad ontológica. Los textos aquí reunidos comparten una preocupación común: interrogarse por el Ser de la política y la manera que ésta, y sus expresiones contemporáneas, nos arrojan a habitar un mundo lleno de contradicciones y retos. La forma como vivimos el tiempo, como enfrentamos la globalización, la manera como territorializamos el espacio, como creamos alternativas frente a las lógicas dominantes, como nos insertamos o intentamos frenar la aceleración de lo cotidiano, como reconstruimos nuestras prácticas e ideas sobre la libertad, incluso, el modo de edificar nuestro estar en común, son cuestiones en las que lo político y el mundo contemporáneo terminan repensando muchos de los temas y conceptos ontológicos clásicos. Vivimos tiempos críticos no sólo porque parecen violentar nuestras visiones y formas de vida tradicionales, sino sobre todo porque nos invitan a pensar de maneras inéditas, así como a plantearnos otras formas de acción, nuevos conceptos y herramientas de pensamiento

Necesidad jurídica del reconocimiento del régimen patrimonial de la unión de hecho por conciliación extrajudicial en el Perú

El objetivo de la investigación fue determinar la necesidad jurídica del reconocimiento régimen patrimonial de las parejas que conforman la unión de hecho por conciliación extrajudicial en el Perú. Se subraya la importancia del derecho civil y de familia en la protección de derechos y la promoción de la igualdad de género, así como en el acceso a la justicia, en línea con los Objetivos de Desarrollo Sostenible 06: paz, justicia e instituciones sólidas. Metodología: Utilizó enfoques doctrinarios y fenomenológicos, entrevistas a especialistas y magistrados. Resultados: Destacan la necesidad de ampliar las facultades de los Centros de Conciliación con recursos adecuados para descongestionar el sistema judicial, ofreciendo una alternativa ágil y económica, respetando autonomía y el consentimiento mutuo. Se requiere una regulación clara de las uniones de hecho y su régimen patrimonial, además de capacitación específica para los operadores de conciliación extrajudicial. La conclusión resalta la necesidad de un marco normativo robusto que gestione adecuadamente el régimen patrimonial de estas parejas, mejorando la legislación vigente, descongestionando el sistema judicial, asegurando la autonomía de las parejas, capacitando a conciliadores y sensibilizando a la población, sobre sus derechos y deberes patrimoniales

Memorias e imaginarios literarios : Homenaje gráfico a las producción literaria de Jorge Luis Borges

Los imaginarios creados a través de la literatura han otorgado incontables representaciones a nivel gráfico, por lo mismo, es de obviar el papel que ocupa la ilustración dentro de la visualización descriptiva de tales imaginarios. Por medio de la lectura de “El Libro de los seres imaginarios” se han extraído diversos elementos, que a nivel personal han tenido trascendencia durante las lecturas, tales componentes conforman texturas, colores, elementos de la naturaleza y otros creados por el hombre. La inquietud que surge de la recopilación de estos objetos, se encuentra en como otorgar protagonismo y presentar de forma armónica e innovadora dichos pormenores obtenidos en el texto

Simplificación del procedimiento de priorización efectuado por el PRONABI en la asignación temporal de los bienes incautados al Ministerio Público. Noviembre 2018

La investigación tuvo como objetivo elaborar una propuesta de simplificación del procedimiento de priorización efectuado por el PRONABI en la asignación temporal de bienes incautados por el Ministerio Público – 2018, debido a la falta de recursos para desarrollar funciones propias como son la defensa de la legalidad, de los derechos de todos los ciudadanos, sus intereses públicos, representando a la sociedad, en todos los ámbitos que esta exige, actuando de manera rápida y eficiente, que es lo más esperado por la sociedad. La investigación es Cuantitativa – Propositiva con diseño Descriptivo, la muestra no probabilística estuvo conformada por 50 personas entre fiscales y trabajadores del Ministerio Público y el instrumento fue un cuestionario elaborado para recoger opiniones sobre el citado procedimiento de priorización. La propuesta se basó en identificar que la debilidad del procedimiento de priorización efectuado por el PRONABI en la asignación temporal de bienes incautados por el Ministerio Público, radica en establecer requisitos subjetivos para su asignación, como exigir que se garantice que el bien no será sujeto de robo o pérdida sin establecerse los parámetros; asimismo que se priorice la asignación al Instituto Penitenciario, a los Gobiernos Locales o Centros Poblados Menores, que desarrollan mecanismos de apoyo a las comunidades aledañas a los establecimientos penitenciarios, como entidades que tiene prioridad frente a otros sin que se precise el criterio objetivo, así también se prioriza la entrega de bienes para las instituciones que no han recibido bienes, cuando la prioridad debe estar en función de las finalidades tutelares que realiza la institución que solicita la asignación

Un Estudio Exploratorio de las Recientes Tendencias en el Programa de Maestría de Enseñanza de Ingl´és

This article reports on a mixed-methods research study in five English Language Teaching Master’s programs in Colombia. The purpose was to identify research problems as well as the strategies of intervention that M.A candidates and alumni dealt with in their theses. This study identified prevalent research methods, techniques, and instruments. The data collection methods included documentary analysis, four focus groups with students, four informal talks with the faculty, four interviews with the coordinators of the programs, and surveys with graduate students, professors, thesis advisors and administrators of these programs. Results suggest a preference for action research on issues of language skills, curriculum design, cognitive and affective factors. Pedagogical innovations dealt with ICT, ELT methods, and language learning strategies. Another result indicated that program participants considered the master’s as the most enriching professional development opportunity they have had. This study makes a call to local and national governments to continue funding continued graduate education and to make it a policy independent of partisan agendas.Este artículo reporta un estudio de métodos mixtos en cinco programas de maestría en enseñanza del inglés en Colombia. El propósito del proyecto fue identificar las áreas de mejoramiento, así como las estrategias de intervención que los candidatos y exalumnos de M.A. abordaron en sus proyectos de investigación. Este estudio identificó los métodos, técnicas e instrumentos de investigación prevalentes. Los métodos de recolección de datos incluyeron análisis documental, grupos focales, charlas informales, entrevistas y encuestas a estudiantes, profesores, asesores de tesis y administradores de estos programas. Los resultados indican que en la mayoría de los programas el objeto de estudio elegido por el cuerpo estudiantil de M.A tiene que ver con las habilidades de lenguaje, la motivación y el diseño curricular. Los resultados sugieren que los programas aplican la investigación cualitativa, especialmente la investigación-acción. El estudio también encontró que estos se concentraban en preguntas sobre factores afectivos, habilidades lingüísticas y desarrollo profesional. Otro resultado indicó que los estudiantes y exalumnos describieron su participación en el programa de M.A como la oportunidad de desarrollo profesional más enriquecedora en su experiencia académica. Este estudio hace un llamado al gobierno local y nacional para continuar invirtiendo en educación superior continuada al nivel de postgrado para convertirla en una iniciativa educativa con independencia de presiones políticas

Hyaline fibromatosis syndrome inducing mutations in the ectodomain of anthrax toxin receptor 2 can be rescued by proteasome inhibitors.

Hyaline Fibromatosis Syndrome (HFS) is a human genetic disease caused by mutations in the anthrax toxin receptor 2 (or cmg2) gene, which encodes a membrane protein thought to be involved in the homeostasis of the extracellular matrix. Little is known about the structure and function of the protein or the genotype-phenotype relationship of the disease. Through the analysis of four patients, we identify three novel mutants and determine their effects at the cellular level. Altogether, we show that missense mutations that map to the extracellular von Willebrand domain or the here characterized Ig-like domain of CMG2 lead to folding defects and thereby to retention of the mutated protein in the endoplasmic reticulum (ER). Mutations in the Ig-like domain prevent proper disulphide bond formation and are more efficiently targeted to ER-associated degradation. Finally, we show that mutant CMG2 can be rescued in fibroblasts of some patients by treatment with proteasome inhibitors and that CMG2 is then properly transported to the plasma membrane and signalling competent, identifying the ER folding and degradation pathway components as promising drug targets for HFS

Relación entre la comprensión lectora y las habilidades cognitivas del área de comunicación y matemática en la Institución Educativa N° 4018 "Abraham Valdelomar" Santa Rosa, Callao, 2012

La presente investigación denominada: “Relación entre la comprensión lectora y las habilidades cognitivas del área de Comunicación y Matemática en la Institución Educativa “Abraham Valdelomar” Santa Rosa, Callao, 2012”, tuvo como objetivo determinar qué relación existe entre la comprensión lectora y las habilidades cognitivas del Área de Comunicación y Matemática de la I.E. en estudio. El método de investigación fue descriptivo, diseño correlacional. La muestra estuvo constituida por 60 estudiantes del turno mañana de la Institución Educativa I.E. N° 4018 “Abraham Valdelomar” Santa Rosa , Callao durante el año 2012. Se elaboró y aplicaron dos cuestionarios, para recoger información sobre la comprensión lectora y las habilidades cognitivas del área de Comunicación y Matemática. Llegándose a establecer que la correlación entre las variables comprensión lectora y habilidades cognitivas del Área de Comunicación y Matemática es fuerte y positiva, 0.824. Por lo tanto, existen razones suficientes para rechazar la hipótesis nula por lo que se infiere que: La comprensión lectora se relaciona significativamente con las habilidades cognitivas del Área de Comunicación y Matemática LE. N° 4018 “Abraham Valdelomar” Santa Rosa, Callao, 2012