Developmental and functional effects of steroid hormones on the neuroendocrine axis and spinal cord

This review highlights the principal effects of steroid hormones at central and peripheral levels in the neuroendocrine axis. The data discussed highlight the principal role of oestrogens and testosterone in hormonal programming in relation to sexual orientation, reproductive and metabolic programming, and the neuroendocrine mechanism involved in the development of polycystic ovary syndrome phenotype. Moreover, consistent with the wide range of processes in which steroid hormones take part, we discuss the protective effects of progesterone on neurodegenerative disease and the signalling mechanism involved in the genesis of oestrogen-induced pituitary prolactinomas.Fil: Zubeldia Brenner, Lautaro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Roselli, C. E.. Oregon Health and Science University Portland; Estados UnidosFil: Recabarren, S. E.. Universidad de Concepción; ChileFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lara, H. E.. Universidad de Chile; Chil

Cellular and molecular basis of progesterone-induced neuroprotection

Progesterone exerts several effects in the central nervous system not directly involved in reproduction or sex behavior. Non-reproductive effects are better observed under pathological conditions, and include stimulation of myelin formation, neurogenesis and neurosteroidogenesis, preserved mitochondrial function, neuroprotection, anti-inflammatory effects, decreased glutamate excitotoxicity, and regulation of mood, memory and cognition. In addition, the progesterone reduced derivative allopregnanolone shows anxiolytic, sedative and anesthetic properties after binding to GABAa receptors. In the present report we provide examples of [1] progesterone effects on the local synthesis of steroids (“neurosteroids”) in a demyelination model, [2] the requirement of the classical progesterone receptor for the anti- inflammatory effects in mice with spinal cord injury, and [3] the protective role of progesterone and allopregnanolone in a mouse model of neurodegeneration. In conclusion, the beneficial effects observed in different experimental paradigms support the versatile properties of progesterone in animal models of central nervous system disorders.La progesterona produce varios efectos en el sistema nervioso central no relacionados a la reproducción o comportamiento sexual. Estos efectos adicionales se observan preferentemente bajo condiciones patológicas, e incluyen la estimulación de la formación de mielina, la neurogenesis y neuroesteroidogenesis, el mantenimiento de la función mitocondrial, efectos anti-inflamatorios, disminución de la excitotoxicidad del glutamato y regulación del humor, memoria y conocimiento. En agregado, el derivado reducido de progesterona – alopregnanolona muestra propiedades ansiolíticas, sedantes y anestésicas luego de su unión al receptor GABAa. Este Minireview detalla los efectos de progesterona sobre [1] la síntesis local de esteroides (“neuroesteroides”), en un modelo de desmielinizacion, [2] ejemplifica el requerimiento del receptor clásico de progesterona para los efectos anti-inflamatorios en un modelo de injuria espinal en ratón, y finalmente [3] discute el rol protector de la progesterona y de la alopregnanolona en un modelo murino de degeneración de motoneurona. Como conclusión, los efectos beneficiosos mostrados en diferentes paradigmas experimentales apoyan las propiedades versátiles de la progesterona en modelos de patologías del sistema nervioso central.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Garay, Laura Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Fisiología; Argentin

Steroid profiling in male wobbler mouse, a model of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The Wobbler mouse is an animal model for human motoneuron diseases, especially amyotrophic lateral sclerosis (ALS), used in the investigation of both pathology and therapeutic treatment. ALS is a fatal neurodegenerative disease, characterized by the selective and progressive death of motoneurons, leading to progressive paralysis. Previous limited studies have reported steroidal hormone dysregulation in Wobbler mouse and in ALS patients, suggesting endocrine dysfunctions which may be involved in the pathogenesis of the disease. In this study, we established a steroid profiling in brain, spinal cord, plasma, adrenal glands, and testes in 2-month-old male Wobbler mice and their littermates by gas chromatography coupled to mass spectrometry. Our results show in Wobbler mice the following: 1) a marked up-regulation of corticosterone levels in adrenal glands, plasma, spinal cord regions (cervical, thoracic, lumbar) and brain; 2) a strong decrease in T levels in the testis, plasma, spinal cord, and brain; and 3) increased levels of progesterone and especially of its reduced metabolites 5α-dihydroprogesterone, allopregnanolone, and 20α-dihydroprogesterone in the brain, spinal cord, and adrenal glands. Furthermore, Wobbler mice showed a hypothalamic-pituitary-gonadal hypoactivity. Interestingly, plasma concentrations of corticosterone and T correlate well with their respective levels in cervical spinal cord in both control and Wobbler mice. T down-regulation is probably the consequence of adrenal hyperactivity, and the up-regulation of progesterone and its reduced metabolites may correspond to an endogenous protective mechanism in response to motoneuron degeneration. Our findings suggest that increased levels of corticosterone and decreased levels of T in plasma could be a signature of motoneuron degeneration.Fil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Liere, Philippe. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Pianos, Antoine. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Aprahamian, Fanny. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Cambourg, Annie. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Di Giorgio, Noelia Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schumacher, Michael. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; Francia. Universite Paris Sud; FranciaFil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guennoun, Rachida. Université Paris Saclay; Francia. Inserm; Francia. Universite Paris Sud; Franci

Changes in neurosteroidogenesis during demyelination and remyelination in cuprizone-treated mice

Changes of neurosteroids may be involved in the pathophysiology of multiple sclerosis (MS). The present study investigated whether changes of neurosteroidogenesis also occurred in the grey and white matter regions of the brain in mice subjected to cuprizone‐induced demyelination. Accordingly, we compared the expression of neurosteroidogenic proteins, including steroidogenic acute regulatory protein (StAR), voltage‐dependent anion channel (VDAC) and 18 kDa translocator protein (TSPO), as well as neurosteroidogenic enzymes, including the side chain cleavage enzyme (P450scc), 3β‐hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase and 5α‐reductase (5α‐R), during the demyelination and remyelination periods. Using immunohistochemistry and a quantitative polymerase chain reaction, we demonstrated a decreased expression of StAR, P450scc and 5α‐R with respect to an increase astrocytic and microglial reaction and elevated levels of tumor necrosis factor (TNF)α during the cuprizone demyelination period in the hippocampus, cortex and corpus callosum. These parameters, as well as the glial reaction, were normalised after 2 weeks of spontaneous remyelination in regions containing grey matter. Conversely, persistent elevated levels of TNFα and low levels of StAR and P450scc were observed during remyelination in corpus callosum white matter. We conclude that neurosteroidogenesis/myelination status and glial reactivity are inversely related in the hippocampus and neocortex. Establishing a cause and effect relationship for the measured variables remains a future challenge for understanding the pathophysiology of MS.Fil: Leicaj, María L.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pasquini, Laura Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas "Prof. Alejandro C. Paladini". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas; ArgentinaFil: Lima, Analia Ethel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pasquini, Juana Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas "Prof. Alejandro C. Paladini". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas; ArgentinaFil: De Nicola, Alejandro F.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Garay, Laura Ines. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Insights into the Therapeutic Potential of Glucocorticoid Receptor Modulators for Neurodegenerative Diseases

Glucocorticoids are crucial for stress-coping, resilience, and adaptation. However, if the stress hormones become dysregulated, the vulnerability to stress-related diseases is enhanced. In this brief review, we discuss the role of glucocorticoids in the pathogenesis of neurodegenerative disorders in both human and animal models, and focus in particular on amyotrophic lateral sclerosis (ALS). For this purpose, we used the Wobbler animal model, which mimics much of the pathology of ALS including a dysfunctional hypothalamic–pituitary–adrenal axis. We discuss recent studies that demonstrated that the pathological cascade characteristic for motoneuron degeneration of ALS is mimicked in the genetically selected Wobbler mouse and can be attenuated by treatment with the selective glucocorticoid receptor antagonist (GRA) CORT113176. In long-term treatment (3 weeks) GRA attenuated progression of the behavioral, inflammatory, excitatory, and cell-death-signaling pathways while increasing the survival signal of serine–threonine kinase (pAkt). The action mechanism of the GRA may be either by interfering with GR deactivation or by restoring the balance between pro- and anti-inflammatory signaling pathways driven by the complementary mineralocorticoid receptor (MR)- and GR-mediated actions of corticosterone. Accordingly, GR antagonism may have clinical relevance for the treatment of neurodegenerative diseases.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guennoun, Rachida. Inserm; Francia. Université Paris Sud; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Schumacher, Michael. Inserm; Francia. Université Paris Sud; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Hunt, Hazel. Corcepts Therapeutics; Estados UnidosFil: Belanoff, Joseph. Corcepts Therapeutics; Estados UnidosFil: de Kloet, E. Ronald. Leiden University. Leiden University Medical Center.; Países BajosFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Fisiológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Alteraciones morfológicas en las mitocondrias en la piel de enfermos con esclerosis lateral amiotrófica esporádica

Mitochondrial dysfunction has been reported in the central nervous system, hepatocytes and peripheral blood lymphocytes from patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (SALS). However, the status of skin mitochondria has not been reported, in spite of the fact that SALS patients present skin abnormalities. The objective of the present study was to compare mitochondrial ultrastructural parameters in keratinocytes from patients with SALS and healthy controls.Existen alteraciones en la función mitocondrial en el sistema nervioso central, en hepatocitos y en linfocitos de sangre periférica en SALS. Aunque, no se ha estudiado si existen cambios estructurales en las mitocondrias de la piel. Nuestro objetivo fue comparar la ultraestructura de mitocondrias en queratinocitos de enfermos con SALS con la de controles sanos.Fil: Rodríguez, Gabriel E.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Gargiulo Monachelli, Gisella Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; ArgentinaFil: Lopez Costa, Juan J.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: De Nicola A. F.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Sica, Roberto Ernesto Pedro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentin

Progesterone protective effects in neurodegeneration and neuroinflamation

Progesterone is a neuroprotective, promyelinating and antiinflammatory  factor for the nervous system. Here we discuss progesterone effects in models of  motoneuron degeneration and neuroinflammation. In neurodegeneration of the  Wobbler mouse, a subset of spinal cord motoneurons showed increased activity of  nitric oxide synthase (NOS), increased intramitochondrial NOS, decreased activity of  respiratory chain complexes and decreased activity and protein expression of Mnsuperoxide  dismutase type 2 (MnSOD2). Clinically, Wobblers suffered several  degrees of motor impairment. Progesterone treatment restored the expression of  neuronal markers, decreased the activity of NOS and enhanced complex I  respiratory activity and MnSOD2. Long-term treatment with progesterone increased  muscle strength, biceps weight and survival. Collectively, these data supported that  progesterone prevented neurodegeneration. To study progesterone effects in  neuroinflammation, we employed mice with experimental autoimmune  encephalomyelitis (EAE). EAE mice spinal cord showed increased mRNA levels of  the inflammatory mediators tumour necrosis factor α (TNFα) and its receptor TNFR1,  the microglial marker CD11b, iNOS and the toll-like receptor 4 (TLR4). Progesterone  pretreatment of EAE mice blocked the proinflammatory mediators, decreased Iba1+  microglial cells and attenuated clinical signs of EAE. Therefore, reactive glial cells  became targets of progesterone anti-inflammatory effects. These results open the  ground for testing the usefulness of neuroactive steroids for neurological disorders.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Garay, Laura Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gargiulo Monachelli, Gisella Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Guennoun, Rachida. Inserm; Francia. Universite Paris Sud; FranciaFil: Schumacher, M.. Inserm; Francia. Universite Paris Sud; FranciaFil: Carreras, Maria Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; ArgentinaFil: Poderoso, Juan José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; Argentin

Desenvolvimento de estratégias terapêuticas baseadas em esteroides neuroativos e neuroesteroides para o tratamento de neuropatologias experimentais

Los esteroides activos en el sistema nervioso ("neuroactivos") ejercen actividades neuroprotectoras o neurotóxicas, dependiendo de su estructura química, de las concentraciones circulantes o tisulares, del tipo de receptores intervinientes y de los mecanismos de señalización intracelular empleados. Estas propiedades han sido estudiadas en modelos animales de neuropatologías humanas. Bajo condiciones experimentales que remedan el traumatismo de la médula espinal, dolor neuropático, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, el tratamiento con progesterona produjo beneficios terapéuticos relacionados con la neuroprotección, re-mielinización e inhibición de la neuroinflamación. Por otra parte, estudios realizados en animales hipertensos demuestran una pronunciada encefalopatía en cuya etiopatogenia interviene la hiperfunción del sistema mineralocorticoide, ya que similares anormalidades neuroquímicas aparecen en animales normales tratados con mineralocorticoides. Por consiguiente, la neurotoxicidad podría ser consecuencia de la hi-peractividad del sistema mineralocorticoide. La encefalopatía de la hipertensión es similar a la de la diabetes mellitus y a la del cerebro añoso. En los tres casos, los estrógenos actúan como agentes neuroprotectores, promoviendo la neurogéne-sis hipocampal, la expresión de factores neurotróficos y disminuyendo la astrogliosis, confirmándose la plasticidad del sistema nervioso al estímulo estrogénico. Por consiguiente, el empleo de esteroides neuroactivos en modelos animales hace factible la transferencia a corto plazo de los resultados experimentales a la clínica humana.Steroids showing activity on the nervous system are known as "neuroactive steroids". They exert neuroprotective or neu-rotoxic activities, depending on their chemical structure, circulating or tissue concentrations, binding to different receptors and the mechanisms of intracellular signalling employed. In order to elucidate these properties, work was performed on animal models of human neuropathologies, including spinal cord injury, neuropathic pain, multiple sclerosis, and amy-otrophic lateral sclerosis. In these models, treatment with progesterone has shown great therapeutic effectiveness. In another set of studies, it was shown that hypertensive animals bear a pronounced encephalopathy, possibly caused by an overdrive of the mineralocorticoid system. It has been suggested that overdrive of the mineralocorticoid system plays a neurotoxic role, based on the development of similar brain abnormalities following mineralocorticoid treatment of otherwise normal animals. Hypertensive encephalopathy is similar to that developed by diabetes mellitus and aging animals. In the three cases, estrogen treatment provided strong neuroprotection, as shown by enhanced hippocampal neu-rogenesis, increased neurotrophic factor expression and decreased astrogliosis. Thus, the use of estrogens supports the regenerative capacity and plasticity of the nervous system. Therefore, animal models become useful tools to transfer experimental data to the human patient in the short-term.Os esteroides ativos no sistema nervoso ("neuroativos") exercem atividades neuroprotetoras ou neurotóxicas, de-pendendo de sua estrutura química, das concentrações circulantes ou tissulares, do tipo de receptores intervenientes e dos mecanismos de sinalização intracelular utilizados. Estas propriedades têm sido estudadas em modelos animais de neuropatologias humanas. Sob condições experimentais que remedam o traumatismo da medula espinal, dor neuro-pática, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica, o tratamento com progesterona produziu benefícios terapêu-ticos relacionados com a neuroproteção, remielinização e ini-bição da neuroinflamação. Por outra parte, estudos realizados em animais hipertensos demonstram uma pronunciada encefalopatia em cuja etiopatogenia intervém a hiperfunção do sistema mineralocorticoide, visto que similares anormalidades neuroquímicas aparecem em animais normais tratados com mineralocorticoides. Por conseguinte, a neuroto-xicidade poderia ser consequência da hiperatividade do sistema mineralocorticoide. A encefalopatia da hipertensão é similar à da diabetes mellitus e à do cérebro idoso. Nos três casos, os estrogênios atuam como agentes neuroprotetores, promovendo a neurogênese hipocampal, a expressão de fa-tores neurotróficos e diminuindo a astrogliose, confirmando-se a plasticidade do sistema nervoso ao estímulo estrogênico. Por conseguinte, o emprego de esteroides neuroativos em modelos animais torna fatível a transferência em curto prazo dos resultados experimentais para a clínica humana.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Beauquis, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Coronel, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Garay, Laura Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gonzalez, Susana Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Pietranera, Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Saravia, Flavia Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gargiulo Monachelli, Gisella Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Brocca, María Elvira. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Overveld, Lydia Van . Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Lima, Analia Ethel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Roig, Paulina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Introduction to the Special Issue “Neuroactive Steroids”

Steroids are complex molecules, exerting known and still unknown effects in the nervous system. Throughout this volume, the reader will find a wide spectrum of articles, giving an up-to-date account of the molecular, physiological, pharmacological, and clinical aspects of steroid action on the nervous system.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; Argentin

Early Signs of Neuroinflammation in the Postnatal Wobbler Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The Wobbler mouse is an accepted model of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. The spinal cord of clinically symptomatic animals (3–5 months old) shows vacuolar motoneuron degeneration, inflammation, and gliosis accompanied by motor impairment. However, data are not conclusive concerning pathological changes appearing early after birth. To answer this question, we used postnatal day (PND) 6 genotyped Wobbler pups to determine abnormalities of glia and neurons at this early age period in the spinal cord. We found astrogliosis, microgliosis with morphophenotypic changes pointing to active ameboid microglia, enhanced expression of the proinflammatory markers TLR4, NFkB, TNF, and inducible nitric oxide synthase. The astrocytic enzyme glutamine synthase and the glutamate-aspartate transporter GLAST were also reduced in PND 6 Wobbler pups, suggesting excitotoxicity due to impaired glutamate homeostasis. At the neuronal level, PND 6 Wobblers showed swollen soma, increased choline acetyltransferase immunofluorescence staining, and low expression of the neuronal nuclear antigen NeuN. However, vacuolated motoneurons, a typical signature of older clinically symptomatic Wobbler mice, were absent in the spinal cord of PND 6 Wobblers. The results suggest predominance of neuroinflammation and abnormalities of microglia and astrocytes at this early period of Wobbler life, accompanied by some neuronal changes. Data support the non-cell autonomous hypothesis of the Wobbler disorder, and bring useful information with regard to intervening molecular inflammatory mechanisms at the beginning stage of human motoneuron degenerative diseases.Fil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lima, Analia Ethel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin