Пошук потенційних інгібіторів SARS-CoV-2 за допомогою in silico методів

Aim. Using in silico technologies to search for potential SARS-CoV-2 inhibitors among novel tetracyclic ring systems, which are the common core of Crinipellin.Materials and methods. The study object was new compounds previously synthesized via oxidative dearomatization of Crinipellin A. The method of the flexible molecular docking was applied in the study.Results and discussion. Using the molecular docking, the affinity of five compounds for the receptor-ACE2 SARS-CoV-2 (PDB ID: 7DF4), a spike protein SARS-CoV-2 (PDB ID: 1WNC), a PL protein SARS-CoV-2 (PDB ID: 7CJD) and a reverse transcriptase enzyme SARSCoV-2 (PDB ID: 6YYT) was studied. The results of the molecular docking obtained suggest that 8,8-dimethyl-5-(phenylsulfonyl)-3,3a,4,5,8,9-hexahydroindeno[3a,4-b]furan-2(7H)-one may be a potential SARS-CoV-2 inhibitor; it is the basis for its further experimental pharmacological study.Conclusions. The study constitutes one of the stages of searching for SARS-CoV-2 inhibitors. According to the results obtained, a way to search for potential SARS-COV-2 inhibitors based on Crinipellin A derivatives was proposed. Using the most promising compound with hexahydroindeno[3a,4-b]furan core further studies open up another direction for searching for compounds of SARS-COV-2 inhibitors and will save time and laboratory animals while conducting targeted experimental research.Мета роботи. За використання in silico технологій здійснити пошук потенційних інгібіторів SARS-CoV-2 серед нових тетрациклічних кільцевих систем, які є загальним ядром криніпеліну.Матеріали та методи. Об’єктом дослідження є п’ять нових сполук, одержаних шляхом деароматизації криніпеліну А і синтезованих у попередніх дослідженнях. В in silico дослідженнях використано метод гнучкого молекулярного докінгу.Результати та їх обговорення. Шляхом використання докінгових досліджень вивчено афінітет п’яти сполук до рецептора-ACE2 SARS-CoV-2 (PDB ID:7DF4), spike протеїну SARS-CoV-2 (PDB ID: 1WNC), PL протеїну SARS-CoV-2 (PDB ID: 7CJD) та ферменту зворотної транскриптази SARS-CoV-2 (PDB ID: 6YYT). Одержані результати докінгових досліджень дозволяють стверджувати, що 8,8-диметил-5-(фенілсульфоніл)-3,3a,4,5,8,9-гексагідроіндено[3a,4-b]фуран-2(7H)-он може бути потенційним інгібітором SARS-COV-2, що є підставою для його подальшого експериментального фармакологічного вивчення.Висновки. Подане дослідження є одним з етапів пошуку інгібіторів SARS-CoV-2. З огляду на одержані результати запропоновано шлях пошуку потенційних інгібіторів SARS-COV-2 на основі похідних крініпеліну А. Подальші дослідження з використанням найбільш перспективної похідної гексагідроіндено[3a,4-b]фурану відкривають ще один напрям пошуку сполук інгібіторів SARS-COV-2 та дають можливість заощадити час і лабораторних тварин у межах виконання цілеспрямованих експериментальних досліджень у майбутньому

The Theoretical Substantiation of the Targeted Search for New DPP4 Inhibitors. Computational Studies of Potential Candidates

Growing evidence suggests that dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors, in addition to their role in improving glycemic control, help to reduce endothelial dysfunction and have hypolipidemic, anti-atherosclerotic, antitumor, antiviral, and neurotropic properties. This multi-target property may be one of the reasons for repurposing therapeutic treatment strategies with existing agents and the basis for finding new agents to inhibit this target. Based on the structural prerequisites and the evolutionary path of creating DPP4 inhibitors, an inhibitory (R)-β-aminoamide base was used as the basis for constructing potential candidates. It contained a substituted piperazine-2-one derivative and (S)-pyrrolidine-2-carbonitrile fragment, as well as phenyl and diphenyl rings, which were additionally saturated with substituents of various electronic structures, in position 4 of the β-aminoamide chain. The construction of the molecules was carried out taking into account the correspondence of chiral centers to combinations of chiral chains at the DPP4 binding site to possibly prevent a decrease in the inhibitory activity. In silico assessment of the “drug-likeness” and pharmacokinetic profile of the group of compounds studied showed that it had favorable characteristics and could be recommended for further molecular docking in order to predict the likely inhibition of the catalytic activity of DPP4. According to the results of docking, molecules with a moderate and high affinity were found. A detailed analysis of the resulting complexes showed that only nine compounds had a binding mode similar to classical inhibitors. According to the calculated array of values and analysis of the results of docking among the derivatives tested, a hit compound was found as a promising DPP4 inhibitor

QSAR-аналіз та докінгові дослідження піроло- та піридохінолінкарбоксамідів, що проявляють діуретичну активність

The aim. The aim of the study was to reveal QSAR and ascertain the possible mechanism of action via docking study in the row of tricyclic quinoline derivatives with diuretic activity. Materials and methods. Pyrrolo- and pyridoquinolinecarboxamides with proven diuretic activity were involved in the study. Molecular descriptors were calculated using HyperChem and GRAGON software, and QSAR models were built using BuildQSAR software. For receptor-oriented flexible docking, the Autodock 4.2 software package was used. Results. Multivariate linear QSAR models were built on two datasets of quinolinecarboxamides: Vol = a∙X1 + b∙X2 + c∙X3 + d, where Vol – volume of the daily produced urine in rats, Xi – molecular descriptor. QSAR analysis showed that the diuretic activity is determined by the geometric and spatial structure of molecules, logP, the energy values, RDF- and 3D-MoRSE-descriptors. Based upon internal and external validation of the models, the most informative two-parameter linear QSAR model 3а was proposed. Docking data showed the high affinity of two lead compounds to the carbonic anhydrase II. Conclusions. QSAR analysis of tricyclic quinoline derivatives revealed that the diuretic activity increases with the increase of value of logP, refractivity, and dipole moment and with the decrease of volume, surface area, and polarization of the molecules. Increase of values of such energy descriptors as bonds energy, core-core interaction, and energy of the highest occupied molecular orbital results in higher diuresis; decrease in hydration energy leads to higher diuretic activity. Based upon molecular docking calculation, the mechanism of diuretic action is proposed to be carbonic anhydrase inhibition. QSAR models and docking data are useful for in-depth study of diuretic activity of tricyclic quinolines and could be a theoretical basis for de novo-design of new diureticsЦель. Целью данной работы было проведение QSAR анализа и исследование возможного механизма действия при помощи молекулярного докинга в ряду трициклических производных хинолина с диуретической активностью. Материалы и методы. Исследования проводились в ряду пирроло- и пиридохинолинкарбоксамидов с доказанной диуретической активностью. Молекулярные дескрипторы рассчитывали с помощью программного обеспечения HyperChem и GRAGON, а модели QSAR были построены с использованием программного обеспечения BuildQSAR. Для докинговых исследований использовался программный пакет Autodock 4.2. Результаты. Многопараметрические линейные модели QSAR построены на двух выборках хинолинкарбоксамидов: Vol = a∙X1 + b∙X2 + c∙X3 + d, где Vol – суточный объем мочи у крыс, Xi – молекулярный дескриптор. QSAR анализ показал, что диуретическая активность определяется геометрическим и пространственным строением молекул, logP, энергетическими характеристиками, RDF- и 3D-MoRSE-дескрипторами. Путем внутренней и внешней валидации моделей была выбрана наиболее информативная двухпараметрическая модель QSAR 3а. Данные молекулярного докинга показали высокое сродство двух соединений-лидеров к карбоангидразе II. Выводы. QSAR анализ трициклических производных хинолина показал, что диуретическая активность возрастает с увеличением значения logP, рефрактивности и дипольного момента, а также с уменьшением объема, площади поверхности и поляризации молекул. Увеличение значений таких энергетических дескрипторов как энергия связей, энергия межъядерных взаимодействий и энергия высшей занятой молекулярной орбитали усиливает диуретическое действие. Аналогичный эффект имеет и уменьшение энергии гидратации. На основе расчетов молекулярного докинга как вероятный механизм диуретического действия предложено ингибирования карбоангидразы. QSAR модели и докинговые расчеты полезны для углубленного изучения диуретической активности трициклических хинолонов и могут стать теоретической основой для дизайна новых диуретических средствМета. Метою роботи було проведення QSAR аналізу та дослідження механізму дії шляхом докінгового дослідження в ряду трициклічних похідних хіноліну з діуретичною активністю. Матеріали і методи. Дослідження проводили в ряду піроло- та піридохінолінкарбоксамідів з доведеною діуретичною активністю. Молекулярні дескриптори розраховували за допомогою програмного забезпечення HyperChem та GRAGON, а моделі QSAR були побудовані з використанням програмного забезпечення BuildQSAR. Для докінгових досліджень використовувався програмний пакет Autodock 4.2. Результати. Багатопараметричні лінійні моделі QSAR побудовані на двох вибірках хінолінкарбоксамідів: Vol = a∙X1 + b∙X2 + c∙X3 + d, де Vol – добовий об’єм сечі у щурів, Xi – молекулярний дескриптор. QSAR аналіз показав, що діуретична активність визначається геометричною та просторовою будовою молекул, logP, енергетичними характеристиками, RDF- та 3D-MoRSE-дескрипторами. На основі внутрішньої та зовнішньої валідації моделей була відібрана найбільш інформативна двопараметрична лінійна модель QSAR 3а. Дані молекулярного докінгу показали високу спорідненість двох сполук-лідерів до карбоангідрази II. Висновки. QSAR аналіз трициклічних похідних хіноліну показав, що діуретична активність зростає із збільшенням значення logP, рефрактивності та дипольного моменту, а також із зменшенням об'єму, площі поверхні та поляризації молекул. Збільшення значень таких енергетичних дескрипторів як енергія зв’язків, енергія між’ядерних взаємодій та енергія вищої зайнятої молекулярної орбіталі посилює діуретичну дію; так самий ефект дає і зменшення енергії гідратації. На основі розрахунків молекулярного докінгу як вірогідний механізм діуретичної дії запропоновано інгібування карбоангідрази. QSAR-моделі та докінгові дані є корисними для поглибленого вивчення діуретичної активності трициклічних хінолінів та можуть стати теоретичною основою для дизайну нових діуретичних засобі

Synthesis and anticonvulsant activity of 6-methyl-2-((2-oxo-2-arylethyl)thio)pyrimidin-4(3 H)-one derivatives and products of their cyclization

The alkylation of 6-methyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-pyrimidine-4-one phenacyl bromides under different conditions was investigated. It was found that during the reaction in the medium of DMF/K2CO3 a mixture of 2-(2-aryl-2-oxoethyl)thio-6-methyl-pyrimidine-4(3H)-one and 3-hydroxy-3-aryl-7-methyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-one was formed. The holding of the resulting mixture in the concentrated sulphuric acid leads to the formation of cyclization products - derivatives of 3-aryl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one with high yields. Individual S-alkylated derivatives – 2-(2-aryl-2-oxoethyl)thio-6-methyl-pyrimidine-4(3H)-one - were obtained by reacting in methanol in the presence of sodium methoxide. Pharmacological screening of synthesized compounds for anticonvulsant activity on the model of pentylenetetrazole seizures in rats was carried out and some regularity “structure-activity” was established

Cardioprotective Activity of Some 2-Arylimino-1,3-Thiazole Derivatives

The article presents the synthesis of 2-arylimino-4-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazoles via Hantzsch reaction of thioureas and 3-chloropentane-2,4-dione or ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate. The structure of synthesized compounds was confirmed by LCMS, 1H, and 13C NMR spectra. Cardioprotective activity of synthesized thiazole derivatives were studied in vitro on the isolated rings of the thoracic aorta of laboratory rats. Based on pharmacological studies, the tested compounds possessed a moderate to high cardioprotective effect. A prospective 1-[2-(4-methoxyphenylimino)-4-methyl-3-(4-methylpiperazine-1-yl)-2,3-dihydro-1,3-thiazole-5-yl] ethan-1-one hydrochloride 4c was identified. The mentioned compound has delayed the development of constrictor responses of isolated rings of the thoracic rat aorta and exceeds the activity of L-carnitine by 18.2% and meldonium by 12.9%. The compound 4c may be proposed as a potential cardioprotective agent for in-depth pharmacological studies

Теоретичне обґрунтування цілеспрямованого пошуку потенційних нейротропних препаратів

A targeted search for potential drugs of neurotropic action involves the choice of a basic “pharmacophore”, which is advisable to carry out on the basis of the achieved principle among the classes of chemical compounds where active pharmaceutical substances with high targeted activity have already been identified. Therefore, the pyrrolidine core, which is the basic fragment of nootropics of the racetam group, is promising for the rational design of biologically active compounds of nootropic action. Its combination with other heterocyclic fragments, in particular, the 1,2,4-triazole ring, allows for these “hybrid” molecules to expect a permanent change in the magnitude of the pharmacological effects. Creation of a virtual library of compounds, 3D-pharmacophore screening and molecular docking is a promising way to optimize a targeted search for substances with a given pharmacological activity.The aim. To optimize targeted search for new nootropic compounds.Materials and methods. The base generation for the virtual screening was carried out using the Marvin Sketch 20.5 software. For receptor-oriented flexible docking, the Autodock 4.2 software package was used.Results. New derivatives of 1-benzyl-4-pyrrolidin-2-one were selected as the object of the study. Based on the results of the 3D pharmacophore screening and molecular docking to nootropic targets of the virtual base compounds, scoring functions were calculated. A detailed analysis of the geometrical arrangement of “hit compounds” at the active sites of nootropic receptors (PDB ID: 5UOW, 5CXV, 6PV7) made it possible to formulate hypotheses regarding possible ways of interaction of “hybrid” compounds with biotargets.The activity of promising molecules with respect to the studied receptors can be realized by creating complexes between them, the stability of which is ensured mainly due to the energetically favourable geometric arrangement of ligands in the active center of these acceptors, the formation of hydrogen bonds between them, and intermolecular electrostatic and donor-acceptor interactions.Conclusions. Structural modification of the pyrrolidine ring by combining with 1,2,4-triazole scaffold containing substituents of various electronic nature has been proposed. Using 3D-pharmacophore screening, the virtual base of 1-benzyl-4-pyrrolidin-2-one derivatives was analyzed in order to search among them for new molecules of nootropic action. Docking studies have identified a promising group of derivatives of 1-benzyl-4 (4-R-5-sulfanylidene-4,5 dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) pyrrolidin-2-one, which have affinity for nootropic biotargets and are promising for further synthetic and pharmacological studiesЦеленаправленный поиск потенциальных лекарственных средств нейротропного действия предусматривает выбор базового «фармакофора», который целесообразно проводить по принципу «от достигнутого» среди классов химических соединений, где уже выявлены активные фармацевтические субстанции с высокой направленной активностью. Поэтому перспективным для рационального дизайна биологически активных соединений ноотропного действия является ядро пирролидина, который является базовым фрагментом ноотропов группы рацетамив. Сочетание его с другими гетероциклическими фрагментами, в частности 1,2,4-триазольным циклом, позволяет для этих «гибридных» молекул ожидать перманентного изменения величин фармакологических эффектов. Создание виртуальной библиотеки соединений, 3D-фармакофорный скрининг и молекулярный докинг является перспективным путем оптимизации целенаправленного поиска веществ с заданной фармакологической активностью.Цель. Оптимизировать целенаправленный поиск новых соединений ноотропного действия.Материалы и методы. Генерация базы для виртуального скрининга проводилась с помощью программы Marvin Sketch 20.5. Для рецепторно-ориентированного гибкого докинга использовали пакет программ Autodock 4.2.Результаты. Объектом исследования избраны новые производные 1-бензил-4-пирролидин-2-она. По результатам проведенного 3D-фармакофорного скрининга и молекулярного докинга к ноотропным мишеням соединений виртуальной базы были вычислены скоринговые функции. Детальный анализ геометрического расположения в активных сайтах ноотропных рецепторов (PDB ID: 5UOW, 5CXV, 6PV7) «соединений хитов», позволил сформулировать гипотезы относительно возможных путей взаимодействия «гибридных» соединений с биомишенями.Активность перспективных молекул относительно исследуемых рецепторов может быть реализована путем создания между ними комплексов, устойчивость которых обеспечивается преимущественно за счет энергетически благоприятного геометрического расположения лигандов в активном центре этих акцепторов, образования между ними водородных связей, межмолекулярных электростатических и донорно-акцепторных взаимодействий.Выводы. Предложена структурная модификация пирролидинового цикла путем объединения с 1,2,4-триазольным скафолдом, содержащим заместители различной электронной природы. С помощью 3D-фармакофорного скрининга проанализирована виртуальная база производных 1-бензил-4-пирролидин-2-она с целью поиска среди них новых молекул ноотропного действия. Докинговыми исследованиями выявлено перспективную группу производных 1-бензил-4 (4-R-5-сульфанилиден-4,5 дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-2-она, имеющих афинитет к ноотропным биомишеням и являются перспективными для дальнейших синтетических и фармакологических исследованийЦілеспрямований пошук потенційних лікарських засобів нейротропної дії передбачає вибір базового «фармакофору», який доцільно проводити за принципом «від досягнутого» серед класів хімічних сполук, де вже виявлено активні фармацевтичні субстанції з високою спрямованою дією. Тому перспективним для раціонального дизайну біологічно активних сполук ноотропної дії є ядро піролідину – що є базовим фрагментом ноотропів групи рацетамів. Поєднання його з іншими гетероциклічними фрагментами, зокрема 1,2,4-тріазольним циклом, дозволяє для цих «гібридних» молекул очікувати перманентної зміни величин фармакологічних ефектів. Створення віртуальної бібліотеки сполук, 3D-фармакофорний скринінг та молекулярний докінг є перспективним шляхом оптимізації цілеспрямованого пошуку речових із заданою фармакологічною активністю.Мета. Оптимізувати цілеспрямований пошук нових сполук ноотропної дії.Матеріали і методи. Генерація бази для віртуального скринінгу проводилась за допомогою програми Marvin Sketch 20.5. Для рецепторно-орієнтованого гнучкого докінгу використовували пакет програм Autodock 4.2.Результати. Об’єктом дослідження обрано нові похідні 1-бензил-4-піролідин-2-ону. За результатами проведеного 3D-фармакофорного скринінгу та молекулярного докінгу до ноотропних мішеней сполук віртуальної бази були обчислені скорингові функції. Детальний аналіз геометричного розташування в активних сайтах ноотропних рецепторів (PDB ID: 5UOW, 5CXV, 6PV7) «сполук-хітів», дозволив сформулювати гіпотези щодо можливих шляхів взаємодії «гібридних» сполук з біомішенями.Активність перспективних молекул відносно досліджуваних рецепторів може бути реалізована шляхом утворення між ними комплексів, стійкість яких забезпечується переважно за рахунок енергетично сприятливого геометричного розташування лігандів в активному центрі цих акцепторів, утворення між ними водневих зв’язків, міжмолекулярних електростатичних та донорно-акцепторних взаємодій.Висновки. Запропонована структурна модифікація піролідинового циклу шляхом об’єднання з 1,2,4-тріазольним скафолдом, що містить замісники різної електронної природи. За допомогою 3D-фармакофорного скринінгу проаналізована віртуальна база похідних 1-бензил-4-піролідин-2-ону з метою пошуку серед них нових молекул ноотропної дії. Докінговими дослідженнями виявлено перспективну групу похідних 1-бензил-4-(4-R-5-сульфаніліден-4,5-дігідро-1H-1,2,4-тріазол-3-іл)пірролідин-2-ону, що мають афінітет до ноотропних біомішеней і перспективні для подальших синтетичних та фармакологічних досліджен

Theoretical Justification of A Purposeful Search of Potential Neurotropic Drugs

A targeted search for potential drugs of neurotropic action involves the choice of a basic “pharmacophore”, which is advisable to carry out on the basis of the achieved principle among the classes of chemical compounds where active pharmaceutical substances with high targeted activity have already been identified. Therefore, the pyrrolidine core, which is the basic fragment of nootropics of the racetam group, is promising for the rational design of biologically active compounds of nootropic action. Its combination with other heterocyclic fragments, in particular, the 1,2,4-triazole ring, allows for these “hybrid” molecules to expect a permanent change in the magnitude of the pharmacological effects. Creation of a virtual library of compounds, 3D-pharmacophore screening and molecular docking is a promising way to optimize a targeted search for substances with a given pharmacological activity.The aim. To optimize targeted search for new nootropic compounds.Materials and methods. The base generation for the virtual screening was carried out using the Marvin Sketch 20.5 software. For receptor-oriented flexible docking, the Autodock 4.2 software package was used.Results. New derivatives of 1-benzyl-4-pyrrolidin-2-one were selected as the object of the study. Based on the results of the 3D pharmacophore screening and molecular docking to nootropic targets of the virtual base compounds, scoring functions were calculated. A detailed analysis of the geometrical arrangement of “hit compounds” at the active sites of nootropic receptors (PDB ID: 5UOW, 5CXV, 6PV7) made it possible to formulate hypotheses regarding possible ways of interaction of “hybrid” compounds with biotargets.The activity of promising molecules with respect to the studied receptors can be realized by creating complexes between them, the stability of which is ensured mainly due to the energetically favourable geometric arrangement of ligands in the active center of these acceptors, the formation of hydrogen bonds between them, and intermolecular electrostatic and donor-acceptor interactions.Conclusions. Structural modification of the pyrrolidine ring by combining with 1,2,4-triazole scaffold containing substituents of various electronic nature has been proposed. Using 3D-pharmacophore screening, the virtual base of 1-benzyl-4-pyrrolidin-2-one derivatives was analyzed in order to search among them for new molecules of nootropic action. Docking studies have identified a promising group of derivatives of 1-benzyl-4 (4-R-5-sulfanylidene-4,5 dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) pyrrolidin-2-one, which have affinity for nootropic biotargets and are promising for further synthetic and pharmacological studie