Identifizierung und Validierung von Biomarkern für postoperative Komplikationen nach Nierentransplantation

Die Transplantation einer gesunden Spenderniere ist die etablierte Behandlungsmethode der Wahl bei terminaler Niereninsuffizienz. Trotz hervorragender Kurzzeit-Überlebensraten des Transplantats, die durch Weiter- und Neuentwicklungen immunsuppressiver Therapieschemata sowie eine gute Typisierungsqualität und Patientenversorgung erreicht werden konnten, gefährdet doch jede Rejektionsepisode den Transplantationserfolg. Neben der T-Lymphozyten-vermittelten Rejektion sowie der Interstitiellen Fibrose/Tubulären Atrophie ist besonders die durch Antikörper mediierte Rejektion als Hauptrisikofaktor für Transplantatschädigung und –Verlust zu nennen. Eine möglichst frühe spezifische, sensitive und wenig invasive Diagnose dieser Komplikationen nach einer Nierentransplantation wäre folglich von großem Interesse für die Klinik. Die Identifizierung kodierender RNAs und ihrer Translationsprodukte, aber auch nichtkodierender RNAs, die in Rejektionsmechanismen involviert und infolgedessen reguliert sind, könnte zur Entwicklung neuer Monitoringstrategien und Möglichkeiten zur Diagnostik beitragen. Basierend auf Genchip-Experimenten sowie Hochdurchsatzsequenzierungen konnten in Studien mit großen Kohorten von Patienten mit verschiedenen Pathologien nach Nierentransplantation Kandidatenmarker in Zellen des peripheren Blutes identifiziert und validiert werden, deren Expressionsregulierung hinweisend für Antikörper-vermittelte Rejektion, T-Lymphozyten-vermittelte Rejektion und Interstitielle Fibrose/Tubuläre Atrophie sein kann. Hierbei wurden sowohl kodierende RNAs als auch nicht-kodierende MicroRNAs analysiert. Weiterhin wurde die Expression der MicroRNA-Kandidaten in freier Form sowie die Translationsprodukte der mRNA-Kandidaten in Serum bzw. Plasma und auch im Urin untersucht. Der besondere Fokus lag dabei auf dem Vergleich von differierenden Komplikationen nach einer Nierentransplantation mit entsprechend voneinander abweichenden Therapieschemata, um eine spezifische und sensitive Diagnosestellung zu erlauben. Um die Möglichkeiten zur Translation der Ergebnisse in die Klinik zu bewerten, sind Folgestudien unter Einbindung mehrerer Transplantationszentren und damit einer hohen Patientenzahl zwingend notwendig. Wünschenswert sind weiterhin mechanistische Studien, die über die Identifizierung von Biomarkern für Komplikationen nach Nierentransplantation hinausgehen. Ein tieferes Verständnis der Pathologien von Antikörper-vermittelten Rejektion, T-Lymphozytenvermittelten Rejektion und Interstitieller Fibrose/Tubulärer Atrophie könnte die Weiterentwicklung von individualisierten Behandlungsmöglichkeiten der nierentransplantierten Patienten fördern

MicroRNA regulation in blood cells of renal transplanted patients with interstitial fibrosis/tubular atrophy and antibody-mediated rejection.

Interstitial fibrosis/tubular atrophy (IFTA) is associated with reduced allograft survival, whereas antibody-mediated rejection (ABMR) is the major cause for renal allograft failure. To identify specific microRNAs and their regulation involved in these processes, total RNA from blood cells of 16 kidney transplanted (KTx) patients with ABMR, stable graft function (SGF) and with T-cell mediated rejection (TCMR) was isolated. MicroRNA expression was determined by high-throughput sequencing. Differentially expressed candidate microRNAs were analyzed with RT-PCR in patients with SGF (n = 53), urinary tract infection (UTI) (n = 17), borderline rejection (BL) (n = 19), TCMR (n = 40), ABMR (n = 22) and IFTA (n = 30). From the 301 detected microRNAs, 64 were significantly regulated between the three cohorts. Selected candidate microRNAs miR-223-3p, miR-424-3p and miR-145-5p distinguished TCMR and ABMR from SGF, but not from other pathologies. Most importantly, miR-145-5p expression in IFTA patients was significantly downregulated and displayed a high diagnostic accuracy compared to SGF alone (AUC = 0.891) and compared to SGF, UTI, BL, TCMR and ABMR patients combined (AUC = 0.835), which was verified by cross-validation. The identification of miR-145-5p as IFTA specific marker in blood constitutes the basis for evaluating this potentially diagnostic microRNA as biomarker in studies including high numbers of patients and different pathologies and also the further analysis of fibrosis causing etiologies after kidney transplantation

The microRNA miR-182 is induced by IL-2 and promotes clonal expansion of activated helper T lymphocytes

After being activated by antigen, helper T lymphocytes switch from a resting state to clonal expansion. This switch requires inactivation of the transcription factor Foxo1, a suppressor of proliferation expressed in resting helper T lymphocytes. In the early antigen-dependent phase of expansion, Foxo1 is inactivated by antigen receptor-mediated post-translational modifications. Here we show that in the late phase of expansion, Foxo1 was no longer post-translationally regulated but was inhibited post-transcriptionally by the interleukin 2 (IL-2)-induced microRNA miR-182. Specific inhibition of miR-182 in helper T lymphocytes limited their population expansion in vitro and in vivo. Our results demonstrate a central role for miR-182 in the physiological regulation of IL-2-driven helper T cell-mediated immune responses and open new therapeutic possibilities