Avaliação do efeito antinociceptivo e antiinflamatório dos triterpenos semi-sintéticos: actanoato de alfa e beta-amirina

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaO presente estudo avaliou a possível ação antinociceptiva e antiinflamatória do derivado semi-sintético do triterpeno a e ß-amirina: denominado octanoato de a e ß-amirina (OA), em vários modelos experimentais in vivo e in vitro, em ratos e camundongos. O OA quando administrado pela via intraperitoneal (i.p.) (0,0001 - 0,1 mg/kg) ou oral (v.o.) (1 - 30 mg/kg), 30 e 60 min antes do teste, reduziu significativamente as contorções abdominais induzidas pelo ácido acético, com DI50 de 0,003 (0,001-0,005) e 7,15 (5,94-8,60) mg/kg e inibições de 85 ± 5% e 72 ± 9%, para a via i.p. e v.o., respectivamente. Além disso, o OA manteve seu efeito por até 8 h após sua administração i.p. no modelo de ácido acético. O pré-tratamento com OA (0,1 - 30 mg/kg) reduziu significativamente a nocicepção de origem inflamatória em 89 ± 6% e DI50 de 5,36 (3,98-7,23) mg/kg, mas não alterou a nocicepção de origem neurogênica induzidas pela formalina. O OA (0,001-1 mg/kg, i.p.), também reduziu a nocicepção induzida pela administração intraplantar (i.pl.) de glutamato e capsaicina, com DI50 de 0,04 (0,03-0,08) mg/kg e 1,36 (1,12-2,22) mg/kg e inibição de 65 ± 5% e 57 ± 7%, respectivamente. Além disso, o OA (0,1 mg/kg) causou redução da resposta nociceptiva induzida pela administração intratecal (i.t.) de glutamato, substância P e capsaicina, com inibições de 36 ± 1%, 67 ± 1% e 68 ± 1%, respectivamente. Perifericamente, a nocicepção causada pela capsaicina (0,2 nmol/pata, agonista seletivo dos receptores TRPV1) foi parcialmente revertida pela co-administração com OA (1,8 nmol/pata) ou capsazepina (0,2 nmol/pata, antagonista seletivo dos receptores TRPV1) com reversão de 77 ± 5% e 50 ± 4%, respectivamente. No modelo do ácido acético, a antinocicepção causada pelo OA (0,1mg/kg, i.p.) foi revertida pelo pré-tratamento com capsaicina (50 mg/kg, s.c., no período neonatal, depletor de fibras C e Ad que expressam o TRPV1), mas não em animais tratados com toxina Pertussis (1µg/sitio, i.t., inativador da proteína Gi/0), naloxona (1 mg/kg, i.p., antagonista não seletivo dos receptores opióides), PCPA (100 mg/kg, i.p., inibidor da enzima triptofano hidroxilase e depletor de serotonina endógena), ioimbina (0,15 mg/kg, i.p., antagonista seletivo dos receptores a2-adrenérgicos), mecamilamina (2 mg/kg, i.p., antagonista seletivo dos receptores nicotínicos a2ß3) e atropina (1 mg/kg, i.p., antagonista seletivo dos receptores muscarínicos). Além disso, o OA (0,1-1 mg/kg) foi capaz de reverter a hiperalgesia térmica em 76 ± 7% e 91 ± 4% e mecânica em 100% e 91 ± 2%, induzidas pela injeção intraplatar de BK e PMA, respectivamente. Embora, o mesmo tratamento não alterou a hiperalgesia provocada pela PGE2 em ratos. Além disso, o pré-tratamento com OA (3-30 mg/kg) reduziu a nocicepção induzida pela administração intraplantar de PMA (500 pmol/pata) com DI50 de 19,6 (13,5-28,8) mg/kg e inibição de 64 ± 9%. Contudo, não alterou a translocação da PKCe do citosol para a membrana em comparação com animais tratados com veículo. A atividade antiinflamatória foi avaliada no modelo de edema de pata induzido pela carragenina (300 µg/pata), onde foi observado que o pré-tratamento com o OA (0,1 - 10 mg/kg) reduziu significativamente e de forma dependente da dose o edema de pata, além disso, a Indometacina (4 mg/kg, Ind) também reduziu significativamente o edema. Os mesmo tratamentos com o OA e Ind diminuíram a atividade da MPO na pata em 100% e 60 ± 8%, respectivamente e DI50 0,2 (0,05 - 0,45) mg/kg para o OA. Tanto o tratamento sistêmico com OA (10 mg/kg) quanto com Ind (4 mg/kg) reduziram a níveis basais a quantidade de IL-1ß, mas não alteraram a quantidade de TNF-a presentes na pata dos animais que receberam carragenina. No modelo de pleurisia foi observado que o tratamento sistêmico com OA (0,1 - 10 mg/kg) reduziu significativamente e de forma dependente da dose a migração total de leucócitos e polimorfonucleares no líquido pleural e os níveis de MPO no pulmão, com DI50 de 4,5 (2,3 - 9,1), 4,7 (2,6-8,3) e 2,2 (0,3 - 7,2) mg/kg e redução de 57 ± 1%, 72 ± 5% e 95 ± 2%, respectivamente. Embora o mesmo tratamento não tenha alterado o extravasamento plasmático e também a migração de células mononucleares para a cavidade pleural. O tratamento com dexametasona (1 mg/kg, s.c.) também reduziu a migração total de leucócitos, migração de polimorfonuclear, atividade da MPO no pulmão e o extravasamento plasmático, com inibição de 63 ± 8%, 71 ± 1% e 93 ± 3%, 33 ± 7% respectivamente. Em síntese, estes resultados indicam que o OA possui atividade antinociceptiva e antiinflamatória em modelos químicos de dor e inflamação, através de mecanismos que podem envolver a interação com fibras aferentes sensíveis a capsaicina, bem como, pode interagir com outros membros da família da PKC, sem interferir com a PKCe. Além disso, o OA pode estar inibindo direta ou indiretamente a ação, produção ou liberação de mediadores pró-inflamatórios envolvidos na geração da dor e da inflamação

O papel da maresina 1, um mediador lipídico derivado do ácido graxo poliinsaturado omega-3, na colite experimental em camundongos

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013Os óleos de peixe, bem como alguns vegetais apresentam quantidades significantes de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, sendo que os principais encontrados em derivados marinhos são: o ácido graxo eicosapentaenóico (EPA) e o ácido graxo docosahexaenóico (DHA). Estudos prévios têm demonstrado que uma dieta rica em óleo de peixe pode exercer efeitos benéficos sobre inúmeras doenças com características inflamatórias, dentre as quais se destacam as doenças inflamatórias intestinais (IBD). Um novo mediador lipídico derivado do DHA, denominado maresina 1 (MaR1) têm apresentado potente atividade analgésica, antiinflamatória e pró-resolutiva em distintos modelos experimentais de inflamação, sendo assim, foi hipotetizado que o processo de resolução desencadeado pela MaR1 também poderia prevenir ou atenuar a inflamação intestinal em camundongos. Dessa forma, o presente estudo buscou avaliar o papel da MaR1, no modelo de colite aguda induzida pelo sulfato sódico de dextrana (DSS) (com um ou dois ciclos de DSS), e no modelo de colite aguda induzido pelo ácido trinitrobenzenosulfônico (TNBS) em camundongos. Os resultados observados demonstraram que o tratamento sistêmico com a MaR1 reduziu o escore clínico experimental e o dano tecidual colônico nos modelos de colite induzida pelo DSS (tanto no primeiro quanto no segundo ciclo), bem como na colite aguda induzida pelo TNBS. O efeito benéfico da MaR1 parece estar associado com sua habilidade em reduzir a liberaçaõ das citocinas: interleucina (IL)-1?, factor de necrose tumoral (TNF)-?, IL-6 e interferon (IFN)-? no modelo agudo com um único ciclo com DSS, e IL-1? e IL-6, mas não TNF-? e IFN-? no modelo agudo com dois ciclos com DSS, além da inibição da expressão da molécula de adesão ICAM-1, e de proteínas relacionadas ao inflamassoma, como o NALP3 e a pró-caspase-1, e pela ação sobre a ativação do fator nuclear ?B (NF-?B). Adicionalmente, através de experimentos in vitro, evidenciou-se que a MaR1 reduziu a liberação de IL-1?, TNF-?, IL-6 e IFN-? provenientes de macrófagos, e parece induzir a polarização de macrófagos para o fenótipo antiinflamatório M2. Em conclusão, o conjunto dos resultados contribui para estender os conhecimentos acerca dos mecanismos de ação antiinflamatório e pró-resolutivos da MaR1 e sugere uma nova abordagem terapêutica para o tratamento das IBD

Drivers of Discretionary Firm Donations in Brazil

Discretionary firm donation is usually related to the stakeholder theory and corporate social performance. Although theoretical explanations for this social behavior are pervasive in related literature, empirical modeling remains underdeveloped. We developed an explanatory structural model of discretionary firm donation using firm and industry level indicators. Unlike previous research, we estimated the explanatory power of the construct we called stakeholder orientation. Our tentative model was tested on a Brazilian sample of 101 publicly traded donor firms, using data on firm donations to social projects and to political candidates in electoral campaigns. The main results suggest that discretionary donation seems to be a strategy for managing conflicting claims in highly stakeholder oriented firms; the characteristics of the firm are more important than industry effects in explaining firm donations; and large firms, showing slack resources, and with a less concentrated ownership structure tend to engage in discretionary donation more intensively

The role of PKC/ERK1/2 signaling in the anti-inflammatory effect of tetracyclic triterpene euphol on TPA-induced skin inflammation in mice

AbstractInflammation underlies the development and progression of a number of skin disorders including psoriasis, atopic dermatitis and cancer. Therefore, novel antiinflammatory agents are of great clinical interest for prevention and treatment of these conditions. Herein, we demonstrated the underlying molecular mechanisms of the antiinflammatory activity of euphol, a tetracyclic triterpene isolated from the sap of Euphorbia tirucalli, in skin inflammation induced by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in mice. Topical application of euphol (100μg/ear) significantly inhibited TPA-induced ear edema and leukocyte influx through the reduction of keratinocyte-derived chemokine (CXCL1/KC) and macrophage inflammatory protein (MIP)-2 levels. At the intracellular level, euphol reduced TPA-induced extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) activation and cyclooxygenase-2 (COX-2) upregulation. These effects were associated with euphol's ability to prevent TPA-induced protein kinase C (PKC) activation, namely PKCα and PKCδ isozymes. Our data indicate that topical application of euphol markedly inhibits the inflammatory response induced by TPA. Thus, euphol represents a promising agent for the management of skin diseases with an inflammatory component

STRATEGY IN ORGANIZATIONS: BRAZILIAN SCIENTIFIC PRODUCTION BETWEEN 2003 AND 2011

Este artigo analisa nove anos (2003-2011) da pesquisa em estratégia no Brasil publicada nos principais periódicos de administração do país, e nos anais do EnANPAD, na divisão de Estratégia em Organizações (ESO), e do 3Es. A amostra de 1524 artigos foi submetida à análise de conteúdo utilizando um dicionário de termos para classificação de temas e metodologias de pesquisa. Os principais resultados indicam a continuidade da predominância das pesquisas exploratórias por meio de estudos de caso qualitativos e a tendência de crescimento da pesquisa nos temas sobre negócios internacionais e sobre sustentabilidade socioambiental e ética corporativa. Apesar desses temas de pesquisa alinharem-se ao contexto nacional e mundial, o excesso de estudos exploratórios não aprofunda nem adapta os paradigmas teóricos existentes à realidade nacional, muito menos contribui para ser inserido em um fórum de discussão internacional.This study analyzes nine years (2003-2011) of research on strategy in Brazil, published in the country’s main business administration periodicals in the country, and on the annals of the EnANPAD, in the division Strategy of Organizations (ESO) and the 3Es. The sample, consisting of 1524 articles, was submitted to content analysis using a dictionary of terms for classification of themes and research methodologies. The main results indicate the continued predominance of exploratory research, through qualitative case studies, and a tendency towards the growth of research on themes of international business, socienvironmental sustainability, and corporate ethics, Although these research themes are consistent with the national and global context, the abundance of exploratory research does not contribute or alter the existing theoretical paradigms of the Brazilian reality, nor does it contribute to the insertion of this community in the international forum of debate

RESOURSES FOR INNOVATION AND PERFORMANCE: AN ANALYSIS OF THE INVARIANCE MEASUREMENT IN COMPANIES OF HIGH TECHNOLOGICAL INTENSITY SECTORS IN BRAZIL

This study aims to analyze a theoretical model that establishes relationships between resources for innovation and performance and, specifically, to check if the model is stable over time. The investigation adopted the multigroup analysis technique to parse the measurement invariance from the structural equations modeling. It was used micro-data from the technological innovation research (Pintec) from IBGE, relating to the 2003, 2005 and 2008 editions. It is highlighted that the theoretical model is invariant in the equivalence of factorial structure. In the other kinds of measurement invariance, the model is not stable. It is concluded that the measurement process of innovation over time is complex. Factors linked to the socioeconomic context in which the companies act, technological uncertainties and different styles of innovation projects management tend to influence the results, suggesting a reflection about the use of metrics in varied contexts, which were originally created.Este estudo tem por objetivo analisar um modelo teórico que estabelece relações entre recursos para inovação e desempenho e, especificamente, verificar se o modelo é estável ao longo do tempo. A investigação adotou a técnica de análise multigrupos para análise de invariância de mensuração a partir da modelagem de equações estruturais. Usaram-se microdados da pesquisa de inovação tecnológica (PINTEC) do IBGE, referente às edições de 2003, 2005 e 2008. Evidencia-se que o modelo teórico é invariante na equivalência de estrutura fatorial. Nos demais tipos de invariância de mensuração, o modelo não é estável. Conclui-se que a inovação é um processo dinâmico e que fatores ligados ao contexto socioeconômico em que as empresas atuam, tendem a influenciar nos resultados, sugerindo uma reflexão quanto ao uso de métricas em diferentes contextos, as quais foram originalmente testadas

RESOURSES FOR INNOVATION AND PERFORMANCE: AN ANALYSIS OF THE INVARIANCE MEASUREMENT IN COMPANIES OF HIGH TECHNOLOGICAL INTENSITY SECTORS IN BRAZIL

This study aims to analyze a theoretical model that establishes relationships between resources for innovation and performance and, specifically, to check if the model is stable over time. The investigation adopted the multigroup analysis technique to parse the measurement invariance from the structural equations modeling. It was used micro-data from the technological innovation research (Pintec) from IBGE, relating to the 2003, 2005 and 2008 editions. It is highlighted that the theoretical model is invariant in the equivalence of factorial structure. In the other kinds of measurement invariance, the model is not stable. It is concluded that the measurement process of innovation over time is complex. Factors linked to the socioeconomic context in which the companies act, technological uncertainties and different styles of innovation projects management tend to influence the results, suggesting a reflection about the use of metrics in varied contexts, which were originally created.Este estudo tem por objetivo analisar um modelo teórico que estabelece relações entre recursos para inovação e desempenho e, especificamente, verificar se o modelo é estável ao longo do tempo. A investigação adotou a técnica de análise multigrupos para análise de invariância de mensuração a partir da modelagem de equações estruturais. Usaram-se microdados da pesquisa de inovação tecnológica (PINTEC) do IBGE, referente às edições de 2003, 2005 e 2008. Evidencia-se que o modelo teórico é invariante na equivalência de estrutura fatorial. Nos demais tipos de invariância de mensuração, o modelo não é estável. Conclui-se que a inovação é um processo dinâmico e que fatores ligados ao contexto socioeconômico em que as empresas atuam, tendem a influenciar nos resultados, sugerindo uma reflexão quanto ao uso de métricas em diferentes contextos, as quais foram originalmente testadas

Teoria Instrumental dos Stakeholders em Ambientes Turbulentos: Uma Verificação Empírica Utilizando Doações Políticas e Sociais

In this paper we empirically tested the instrumental stakeholder theory using firm donation to government and to community as proxy for stakeholder relationship intensity. Two models were applied to a sample of 339 publicly traded firms in Brazil using different performance indicators. In the first model, a multiple regression model estimated the effects of establishing political and social stakeholder relations on firm performance, by comparing donating firms to a control group of non-donating firms. The second model used structural equation modeling to test the mediating effects of stakeholder relationship intensity between firm and industry-level stakeholder orientations and performance on donating firms. In both tested models, our results indicate that instrumental theory hypothesis did not hold for our data. However, findings suggest that the market perceives stakeholder management as a firm cost, and that stakeholder relationship intensity can be explained by a one-dimension construct, measured by firm level indicators that describe the organizational context.O trabalho analisa empiricamente a teoria instrumental dos stakeholders, utilizando como proxy da intensidade do relacionamento com os stakeholders políticos e sociais, as doações da empresa para o governo e comunidade. Com uma amostra de 339 empresas de capital aberto no Brasil, dois modelos foram utilizados. No primeiro, regressão múltipla, verifica-se os efeitos da iniciativa estratégica das empresas em realizar doações sociais e políticas, comparando a performance das empresas doadoras e não doadoras (grupo de controle). No segundo modelo, equações estruturais, verifica-se a importância da intensidade do relacionamento (mediadora na relação entre a orientação para os stakeholders e performance) com os stakeholders políticos e sociais, em firmas doadoras. A teoria instrumental não encontrou suporte empírico em ambos os modelos. Os resultados sugerem que o mercado ainda percebe a gestão dos stakeholders como custo para as empresas, podendo a intensidade do relacionamento com os stakeholders ser explicada por um construto unidimensional, mensurado por indicadores que descrevem o contexto organizacional

CONEXÕES POLÍTICAS DAS FIRMAS E SEUS EFEITOS NA PERFORMANCE: UMA CONVERGÊNCIA ENTRE AS PERSPECTIVAS DA GOVERNANÇA E DA DEPENDÊNCIA DE RECURSOS – UM ENSAIO TEÓRICO

Este ensaio teórico tem como objetivo discutir as correntes de pensamento que se ocupam das conexões políticas das empresas e seus efeitos no desempenho. A partir desse tema, integra correntes teóricas da governança das corporações e da dependência de recursos, deduzindo e propondo hipóteses a serem testadas em futuros estudos. Especifi camente, o estudo é endereçado ao papel dos laços políticos estabelecidos pelas corporações, pressupondo que os vínculos com ambiente externo é um modo de reduzir as incertezas e a interdependência das organizações (PEFFER, 1972; ALDRICH; PFEFFER, 1976; DAILY; DALTON, 1994a, 1994b). O corpo teórico pesquisado indica que as conexões políticas das fi rmas, por meio dos conselheiros e dos executivos, podem desempenhar uma função relevante nas economias em países emergentes, justamente porque é uma forma de assegurar benefícios à fi rma, traduzidos em informação, infl uência, proteção, recursos fi nanceiros e rendas provenientes do governo. A literatura pesquisada revela a existência de várias proxies de conectividade política das fi rmas relacionadas ao desempenho. Assim, pode-se deduzir que a combinação dessas conexões pode revelar interações associadas à performance relacionadas a especifi cidades setoriais e das fi rmas, apontando lacunas a serem preenchidas. Ao formular hipóteses, este ensaio pretende contribuir com o entendimento dessas relações fi rma-governo no Brasil

Involvement of Interleukin-10 in the Anti-Inflammatory Effect of Sanyinjiao (SP6) Acupuncture in a Mouse Model of Peritonitis

In this study, we determined the anti-inflammatory effect of manual acupuncture at the Sanyinjiao or Spleen 6 (SP6) point on carrageenan-induced peritonitis in mice and investigated mechanisms that may underlie this effect. In the first set of experiments, male Swiss mice were allocated into five groups: the control (sterile saline), dexamethasone (DEXA), invasive sham-acupuncture (non-acupoint), SP6 acupuncture and carrageenan-treated groups. Ten minutes after needle retention or 30 min after DEXA treatment, mice received an intraperitoneal injection of carrageenan (750 μg/mouse). After 4 h, total leukocyte and differential cell counts (neutrophils and mononuclear), myeloperoxidase (MPO) activity, vascular permeability and cytokine levels were evaluated. In another set of experiments, adrenalectomized (ADX) mice were used to study the involvement of the adrenal gland on the therapeutic effects of acupuncture. Mice were allocated into two groups: the ADX and sham-operated animals (Sham ADX) that were subdivided into four subgroups each: the control (sterile saline), DEXA, SP6 acupuncture and carrageenan-treated groups. The SP6 and DEXA treatments inhibited the inflammatory cell infiltration, vascular permeability and MPO activity in carrageenan-injected mice. In addition, the SP6 treatment also increased interleukin (IL)-10 levels. In contrast, when the animals were adrenalectomized, the SP6 treatment failed to reduce total leukocyte and the plasma extravasation. In conclusion, this study clearly demonstrates the anti-inflammatory effect of SP6 acupuncture in a model of carrageenan-induced peritonitis. Our results demonstrated that SP6 acupuncture depends of the adrenal glands and increased IL-10 levels to produce its anti-inflammatory action