Targeted PI3K/AKT-hyperactivation induces cell death in chronic lymphocytic leukemia.

Current therapeutic approaches for chronic lymphocytic leukemia (CLL) focus on the suppression of oncogenic kinase signaling. Here, we test the hypothesis that targeted hyperactivation of the phosphatidylinositol-3-phosphate/AKT (PI3K/AKT)-signaling pathway may be leveraged to trigger CLL cell death. Though counterintuitive, our data show that genetic hyperactivation of PI3K/AKT-signaling or blocking the activity of the inhibitory phosphatase SH2-containing-inositol-5'-phosphatase-1 (SHIP1) induces acute cell death in CLL cells. Our mechanistic studies reveal that increased AKT activity upon inhibition of SHIP1 leads to increased mitochondrial respiration and causes excessive accumulation of reactive oxygen species (ROS), resulting in cell death in CLL with immunogenic features. Our results demonstrate that CLL cells critically depend on mechanisms to fine-tune PI3K/AKT activity, allowing sustained proliferation and survival but avoid ROS-induced cell death and suggest transient SHIP1-inhibition as an unexpectedly promising concept for CLL therapy

Reiseziel mare Balticum : Der ostseeraum im spiegel deutscher und französischer reisebeschreibungen (1750-1815)

Dans les récits de voyages des années 1800, la région de la mer Baltique est présentée commeun espace de découverte diversifié – c’est en quelque sorte un patchwork multicolore deconstructions imagologiques. Pourtant, la conception d’une région de la mer Baltique étaitdéjà fondée à l’époque de la «Sattelzeit» sur le besoin de pouvoir situer les riverains de la merBaltique comme une unité culturelle, quelque part dans le grand Nord. Dans l’imaginationdes voyageurs en 1800, la région de la mer Baltique est en fait déjà cet espace d’interactionset d’imbrications qui constitue la base évidente des approches modernes de la recherche.Bien sûr, il y avait les divers royaumes, provinces ou villes qui jouèrent un rôle pour lesvoyageurs. Cela ne signifie pourtant pas qu’il soit impossible de retrouver dans les récits devoyages certains points communs, manifestés sous forme d’un caractère «nordique»supérieur de ces riverains. C’est pourquoi ce caractère «nordique» est sans cesse exprimédans les récits de voyages à partir de divers niveaux de perception – dans la description de lanature, de la mer, du climat, mais aussi dans les perceptions des villes et les rencontresculturelles. Par conséquent, la littérature de voyage indique une tendance qui est égalementimportant pour la recherche historique actuelle: une évaluation de la région de la merBaltique comme un macro-région unique, qui accepte aussi les différences dans leursdifférents pays et régions.This Franco-German analysis examines the Baltic Sea region as a center for cultural exchangebased on German and French travel reports from 1750 to 1815 in a comparative perspective.The objective is to examine the countries around the Baltic Sea as places of encounter fortravelers and to raise the awareness of historical travel research and research of culturalexchange for the subject ‘space’. This approach scrutinizes several forms of German andFrench imaginations of nature, sea shore and different forms of urbanity, but also theperception and reception of identities and alterities, the consolidation and the departure ofstereotypes as well as the possibilities and limits of cultural transfer processes by travelling.Furthermore, this approach allows to gain a deeper understanding of the progress of complexphenomena such as, ‘percipience', 'contemplation' and 'delineating' of foreign cultures in aperiod which was marked by a radical change in socio-political and cultural thinking

Reiseziel mare Balticum : Der ostseeraum im spiegel deutscher und französischer reisebeschreibungen (1750-1815)

Dans les récits de voyages des années 1800, la région de la mer Baltique est présentée commeun espace de découverte diversifié – c’est en quelque sorte un patchwork multicolore deconstructions imagologiques. Pourtant, la conception d’une région de la mer Baltique étaitdéjà fondée à l’époque de la «Sattelzeit» sur le besoin de pouvoir situer les riverains de la merBaltique comme une unité culturelle, quelque part dans le grand Nord. Dans l’imaginationdes voyageurs en 1800, la région de la mer Baltique est en fait déjà cet espace d’interactionset d’imbrications qui constitue la base évidente des approches modernes de la recherche.Bien sûr, il y avait les divers royaumes, provinces ou villes qui jouèrent un rôle pour lesvoyageurs. Cela ne signifie pourtant pas qu’il soit impossible de retrouver dans les récits devoyages certains points communs, manifestés sous forme d’un caractère «nordique»supérieur de ces riverains. C’est pourquoi ce caractère «nordique» est sans cesse exprimédans les récits de voyages à partir de divers niveaux de perception – dans la description de lanature, de la mer, du climat, mais aussi dans les perceptions des villes et les rencontresculturelles. Par conséquent, la littérature de voyage indique une tendance qui est égalementimportant pour la recherche historique actuelle: une évaluation de la région de la merBaltique comme un macro-région unique, qui accepte aussi les différences dans leursdifférents pays et régions.This Franco-German analysis examines the Baltic Sea region as a center for cultural exchangebased on German and French travel reports from 1750 to 1815 in a comparative perspective.The objective is to examine the countries around the Baltic Sea as places of encounter fortravelers and to raise the awareness of historical travel research and research of culturalexchange for the subject ‘space’. This approach scrutinizes several forms of German andFrench imaginations of nature, sea shore and different forms of urbanity, but also theperception and reception of identities and alterities, the consolidation and the departure ofstereotypes as well as the possibilities and limits of cultural transfer processes by travelling.Furthermore, this approach allows to gain a deeper understanding of the progress of complexphenomena such as, ‘percipience', 'contemplation' and 'delineating' of foreign cultures in aperiod which was marked by a radical change in socio-political and cultural thinking

La mer Baltique comme destination de voyages : l'espace baltique à travers les récits de voyages français et allemands (1750-1815)

This Franco-German analysis examines the Baltic Sea region as a center for cultural exchangebased on German and French travel reports from 1750 to 1815 in a comparative perspective.The objective is to examine the countries around the Baltic Sea as places of encounter fortravelers and to raise the awareness of historical travel research and research of culturalexchange for the subject ‘space’. This approach scrutinizes several forms of German andFrench imaginations of nature, sea shore and different forms of urbanity, but also theperception and reception of identities and alterities, the consolidation and the departure ofstereotypes as well as the possibilities and limits of cultural transfer processes by travelling.Furthermore, this approach allows to gain a deeper understanding of the progress of complexphenomena such as, ‘percipience', 'contemplation' and 'delineating' of foreign cultures in aperiod which was marked by a radical change in socio-political and cultural thinking.Dans les récits de voyages des années 1800, la région de la mer Baltique est présentée commeun espace de découverte diversifié – c’est en quelque sorte un patchwork multicolore deconstructions imagologiques. Pourtant, la conception d’une région de la mer Baltique étaitdéjà fondée à l’époque de la «Sattelzeit» sur le besoin de pouvoir situer les riverains de la merBaltique comme une unité culturelle, quelque part dans le grand Nord. Dans l’imaginationdes voyageurs en 1800, la région de la mer Baltique est en fait déjà cet espace d’interactionset d’imbrications qui constitue la base évidente des approches modernes de la recherche.Bien sûr, il y avait les divers royaumes, provinces ou villes qui jouèrent un rôle pour lesvoyageurs. Cela ne signifie pourtant pas qu’il soit impossible de retrouver dans les récits devoyages certains points communs, manifestés sous forme d’un caractère «nordique»supérieur de ces riverains. C’est pourquoi ce caractère «nordique» est sans cesse exprimédans les récits de voyages à partir de divers niveaux de perception – dans la description de lanature, de la mer, du climat, mais aussi dans les perceptions des villes et les rencontresculturelles. Par conséquent, la littérature de voyage indique une tendance qui est égalementimportant pour la recherche historique actuelle: une évaluation de la région de la merBaltique comme un macro-région unique, qui accepte aussi les différences dans leursdifférents pays et régions

Targeted PI3K/AKT-hyperactivation induces cell death in chronic lymphocytic leukemia

Current therapeutic approaches for chronic lymphocytic leukemia (CLL) focus on the suppression of oncogenic kinase signaling. Here, we test the hypothesis that targeted hyperactivation of the phosphatidylinositol-3-phosphate/AKT (PI3K/AKT)-signaling pathway may be leveraged to trigger CLL cell death. Though counterintuitive, our data show that genetic hyperactivation of PI3K/AKT-signaling or blocking the activity of the inhibitory phosphatase SH2-containing-inositol-5'-phosphatase-1 (SHIP1) induces acute cell death in CLL cells. Our mechanistic studies reveal that increased AKT activity upon inhibition of SHIP1 leads to increased mitochondrial respiration and causes excessive accumulation of reactive oxygen species (ROS), resulting in cell death in CLL with immunogenic features. Our results demonstrate that CLL cells critically depend on mechanisms to fine-tune PI3K/AKT activity, allowing sustained proliferation and survival but avoid ROS-induced cell death and suggest transient SHIP1-inhibition as an unexpectedly promising concept for CLL therapy