Développement d'un modèle mathématique décrivant la toxicité de la trabectédine dans les sarcomes des tissus mous métastatiques et optimisation du schéma de dose

Introduction : la trabectédine, traitement des sarcomes des tissus mous (STM) métastatiques, a fait la preuve de son efficacité à partir de la deuxième ligne de traitement, mais avec une toxicité importante, notamment hématologique et plus particulièrement sous la forme de neutropénie. Cette toxicité incite le clinicien à diminuer la dose administrée et/ou augmenter l’intervalle entre deux doses de manière empirique. Le développement d’un outil avec une méthode quantitative d’adaptation de dose basée sur la modélisation mathématique pourrait être d’une grande utilité pour le clinicien. L’objectif de notre travail était de développer un modèle mathématique pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) décrivant l’évolution du taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) après administration de trabectédine selon le protocole d’administration standard, et de proposer, à partir de ce modèle, un schéma temporel d’administration optimisé permettant de réduire la toxicité hématologique liée à l’administration de la drogue.Matériels et méthodes : dans un premier temps, les données rétrospectives de 39 patients, suivis et traités pour un STM métastatique dans notre centre d’avril 2008 à avril 2015 ont été recueillies. Une analyse statistique de contingence a été réalisée entre neutropénie ≤ grade 2, neutropénie de grade 3-4 et le sexe, l’âge, le performance status (PS)et le taux d’albumine. Ces variables étant prises en compte dans la pratique clinique pour adapter le schéma de dose, nous avons considéré de les intégrer au développement du modèle pour en améliorer la pertinence. Nous avons développé notre modèle PK/PD de population de l’effet de la trabectédine sur la granulopoïèse en implémentant le modèle PK/PD de Hing et al. existant. Nous avons estimé de nouveaux paramètres de population à l’aide du logiciel MONOLIX®. Les patients ont été séparés en deux groupes selon leur taux initial de PNN. Une analyse statistique de survie sans progression (SSP) dans notre cohorte a été réalisée pour comparer l’évolution des patients en fonction du taux initial de PNN. Dans un deuxième temps, à partir du modèle PK/PD développé, nous avons construit en langage MATLAB® un algorithme de simulation de l’évolution du taux de PNN en fonction du protocole d’administration de la drogue, afin d’identifier un schéma de dose optimisé. Résultats : nous avons implémenté et calibré le modèle de Hing et al. sur nos données. L’analyse statistique de contingence n’a retrouvé aucune corrélation entre neutropénie et les variables clinico-biologiques testées. Les paramètres de population finaux du modèle étaient α (L/µg), β, β_circ0_cat2, γ, MTT (jours), ke0 (jour-1), circ0_pop, circ0_cat1 et circ0_cat2 (x109 /L), respectivement estimés à 0.859, 0.518, 1.15, 0.581, 5.5, 80, 3.24, 3.24 et 10.2. Notre modèle PK/PD final décrivait bien les données de taux de PNN à l’échelle individuelle. L’analyse statistique de SSP a montré qu’un taux initial de PNN élevé était de moins bon pronostic qu’un taux initial normal, confirmant la pertinence de la séparation de la population en deux groupes selon le taux initial de PNN pour l’estimation de ce paramètre. Les simulations de notre modèle final ont permis de prédire l’évolution au cours du temps du taux de PNN pour le protocole de dose standard, et d’identifier un protocole de dose optimisé moins toxique, à dose totale équivalente : il consiste en trois injections du médicament à J1, J8 et J15 tous les 28 jours, respectivement de 0.65, 0.3 et 0.55 mg/m2.Conclusion : nous avons réalisé, par le biais de la modélisation mathématique, une analyse descriptive et quantitative de l’effet de la trabectédine sur la granulopoïèse, et en avons déduit un protocole de dose optimisé moins toxique sur les PNN. Nous proposons donc un outil rationnel et objectif d’adaptation de dose pour guider le clinicien dans la gestion de la neutropénie induite par le médicament

An elevated serum alkaline phosphatase level in hepatic metastases of grade 1 and 2 gastrointestinal neuroendocrine tumors is unusual and of prognostic value.

In our clinical practice we have observed that despite a high hepatic metastatic tumor burden, serum alkaline phosphatase (AP) levels are frequently normal in cases of metastatic neuroendocrine tumor (NET).We retrospectively reviewed the records of patients with grade 1 and 2 NETs with liver metastases but without bone metastases seen at our institution in 2013. In total, 49 patients were included (22 female), with a median age of 60 years (range: 28 to 84 years). The primary tumors were located in the duodenum/pancreas (n = 29), small bowel (n = 17) or colon/rectum (n = 3); 10 cases were grade 1 and 39 grade 2. Hepatic involvement was bulky, with more than 10 lesions in 23 patients and a tumor burden above 10% of the liver volume in 26 patients.Serum AP levels were elevated (≥ upper limit of normal (ULN)) in 16 patients. In multiparametric analysis, elevated serum AP levels were not associated with the primary site, grade, or number or volume of metastases. In multiparametric analysis, progression-free survival was only correlated with grade (p = 0.010) and AP level (p = 0.017).Serum AP levels are frequently normal in liver metastases from NET, even in the event of a major tumor burden, and the serum AP level can be of prognostic value

Validation of Neutrophil Count as An Algorithm-Based Predictive Factor of Progression-Free Survival in Patients with Metastatic Soft Tissue Sarcomas Treated with Trabectedin

Introduction: Based on a mathematical model of trabectedin-induced neutropenia, we assessed the predictive value of absolute neutrophil count (ANC) on progression-free survival (PFS) in an independent validation cohort of patients treated with trabectedin. Methods: We collected data from 87 patients in two expert centers who received at least two cycles of trabectedin for soft tissue sarcomas (STS) treatment. Correlations between ANC, patients’ characteristics, and survival were assessed, and a multivariate model including tumor grade, performance status, ANC, and hemoglobin level was developed. Results: Therapeutic ANC ≥ 7.5 G/L level was associated with shorter PFS: 3.22 months (95% confidence interval (CI), 1.57–4.87) in patients with ANC ≥ 7.5 G/L vs. 5.78 months (95% CI, 3.95–7.61) in patients with ANC < 7.5 G/L (p = 0.009). Age, primary localization, lung metastases, dose reduction, hemoglobin, and albumin rates were also associated with PFS. In multivariate analysis, ANC ≥ 7.5 G/L was independently associated with poor PFS and overall survival. Conclusion: We validated increased pre-therapeutic ANC as a predictive factor of short PFS in patients starting trabectedin for STS. ANC appears to have an impact on survival rates and may be used as a decision-making tool for personalizing second-line strategies in patients with metastatic STS

Progression-free survival follows the alkaline phosphatase value.

<p>Progression-free survival follows the alkaline phosphatase value.</p

Comparison of AP values (in X ULN) follows the number of liver metastases (left panel) or tumor burden as a percentage of the total liver volume (right panel).

<p>Bar: median value, dot: mean value.</p

Univariate and multivariate analyses of prognostic factors for progression-free survival.

<p>Univariate and multivariate Cox regressions, with Kaplan-Meier estimations of the median, hazard ratio and p-value according to log-rank tests for progression-free survival. Nbr: number; Obs: observations; ULN: upper limit of normal.</p

Characteristics of 49 patients with liver metastases from gastrointestinal neuroendocrine tumor grade 1 and 2; AP: Alkaline phosphatase, CGA: Chromogranin A, 5HIAA: Urinary 5 hydroxy-indole acetate acid; ULN: Upper limit of normal; mets: Metastases; D-Pas: Duodeno-pancreas.

<p>P values are given according to the Wilcoxon test for continuous variables and the Chi-squared test for categorical variables.</p