Supplementary Material for: A “Prozone-Like” Effect Influences the Efficacy of the Monoclonal Antibody ABT-700 against the Hepatocyte Growth Factor Receptor

<p>ABT-700 is a therapeutic antibody against the hepatocyte growth factor receptor (MET). At doses or regimens that lead to exposures exceeding optimum in vivo, the efficacy of ABT-700 is unexpectedly reduced. We hypothesized that this reduction in efficacy was due to a “prozone-like” effect in vivo. A prozone-like effect, which is a reduction in efficacy beyond optimum exposure, is caused due a mechanism similar to the generation of false negative flocculation tests by excessive antibody titres. In vitro, we demonstrate that at higher ABT-700 concentrations, this “prozone-like” effect is mediated by a progressive conversion from bivalent to ineffective monovalent binding of the antibody. In vivo, the efficacy of ABT-700 is dependent on an optimum range of exposure as well. Our data suggest that the “prozone-like” effect is operative and independent of target expression. ABT-700 dose, regimen, exposure, and tumor burden are interdependent variables influencing the “prozone-like” effect and mediating and in vivo efficacy. By optimization of dosage and regimen we demonstrate that the “prozone-like” effect can be alleviated and ABT-700 efficacy at varying tumor loads can be further extended in combination with cisplatin. Our results suggest that optimization of exposure taking tumor burden into account may alleviate “prozone-like” effects without compromising efficacy.</p

Parâmetros eletrocardiográficos de equinos Puro Sangue Árabe submetidos a exercício prolongado de enduro Electrocardiographic parameters of Arabian horses submitted to prolonged exercise of endurance

Foram estabelecidos os parâmetros eletrocardiográficos de 20 equinos Puro Sangue Árabe em repouso e após exercício prolongado de enduro. A frequência cardíaca média foi de 35,85bpm em repouso, com predominância do ritmo sinusal, e de 53,78bpm, com taquicardia sinusal após o exercício. Como variação fisiológica, observou-se marcapasso migratório, e como não fisiológica, complexo ventricular prematuro. No pós-exercício, ocorreu aumento da amplitude das ondas P, R, S e T, com onda P tendendo a se tornar única em 35% dos animais e bífida positiva em 65%, e a onda T monofásica positiva. Houve redução da duração das ondas, dos intervalos e dos segmentos, e alongamento do QTc; porém, o complexo QRS quase não se alterou. O eixo elétrico, no plano frontal, apresentou desvios à direita e à esquerda em repouso sugestivo de aumento de câmara e hipertrofia secundárias ao treinamento, ao passo que, após o exercício, demonstrou desvio extremo para a direita, indicando alterações eletrolíticas. O escore cardíaco médio foi de 128,45ms, o que caracteriza os animais como atletas, sendo reduzido a 118,60ms após o exercício.<br>Electrocardiographic parameters of 20 Thoroughbred Arabian horses were established at rest and after prolonged endurance exercise. The mean heart rate was 35.85bpm at rest with predominant sinus rhythm, and 53.78bpm with sinus tachycardia after exercise. As physiological variation, wandering pacemaker was observed, and as non physiological, premature ventricular complex was noted. At post-exercise there was an increase of the amplitude of waves P, R, S and T, with P wave tending to become single in 35% of the animals and bifid positive in 65%, and with monophase positive T wave. There was a reduction in the duration of the waves, intervals and segments, and elongation of QTc, but the QRS complex hardly changed. The electrical axis in the frontal plane showed deviations to the right and to the left at rest, suggesting chamber enlargement and hypertrophy secondary to training, while after the exercise it showed extreme deviation to the right, indicating electrolyte imbalances. The average heart score was 128.45ms, which features the animals as athletes, being reduced to 118.60ms after exercise

Estudo eletrocardiográfico de equinos de salto sadios

Avaliou-se o eletrocardiograma de 100 equinos sadios praticantes de hipismo clássico modalidade salto, com idades entre 4 e 19 anos, sendo 61 machos e 39 fêmeas, com média de 516,3 kg. Observou-se frequência cardíaca média de 40,20 ±13,33 bpm, sendo o ritmo cardíaco mais freqüente o sinusal (56%). As alterações de ritmo cardíaco estiveram presentes em 38% dos animais estudados, sendo a mais presente o marcapasso migratório (22%), seguido de bloqueio atrioventricular de 2º grau (4%), bloqueio atrioventricular de 1º grau (3%), contração ventricular prematura (2%), contração atrial prematura (1%). Não se observou correlação entre as variáveis estudadas (freqüência cardíaca, ritmo e arritmias) e a capacidade atlética, a idade e o sexo. O escore cardíaco após analise estatística não diferiu entre os grupos quanto ao desempenho atlético, a faixa etária e o sexo. O escore cardíaco, nesta amostra, não se mostrou um parâmetro confiável para se predizer o futuro atlético ou o nível de treinamento do eqüino