Mise au point des connaissances actuelles et évaluation de l'insulinothérapie fonctionnelle dans la prise en charge du diabète de la mucoviscidose

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Caractérisation et stabilité de sources de phospholipides polyinsaturés à intérêts nutritionnels

L intérêt porté aux phospholipides s est considérablement développé ces dernières années, particulièrement lorsqu on considère leur rôle de vecteur d acides gras essentiels et/ou polyinsaturés comme l acide eicosapentaénoïque ou docosahexaénoïque. Cette propriété des phospholipides a éveillé l attention des industriels, qui envisagent aujourd hui de les supplémentater à des denrées alimentaires. Toutefois, l utilisation de molécules pures s avère totalement irréaliste, du fait de coûts trop importants et d une mise en œuvre très difficile. La solution réside donc dans l utilisation de sources naturelles de phospholipides polyinsaturés. La caractérisation de nouvelles sources est donc une étape cruciale dans le développement de produits supplémentés en phospholipides. Ce travail de thèse a permis de mettre au point des méthodes d extraction, de purification, de séparation et de quantification des phospholipides afin de sélectionner des sources potentielles riches en phospholipides polyinsaturés. Mais la présence d insaturations rend ces molécules sensibles aux phénomènes oxydatifs rencontrés lors des procédés. L autre partie de cette thèse a donc été de mettre au point des méthodes permettant l identification des produits de dégradation des phospholipides insaturés, générés lors du traitement thermique, ainsi que de déterminer leur cinétique d oxydation. Ce travail de thèse a également permis de montrer que les phospholipides sont plus stables que les triglycérides vis-à-vis du traitement thermique.The interest given to phospholipids has considerably increased since several years, more particularly when considering their role of fatty acids vector such as polyunsaturated (eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids) or essential fatty acids. This property led manufacturers to envisage food supplementation with phospholipids. However, the use of pure molecules proves to be totally unrealistic due to very high costs and very difficult implementation. The solution lies in the use of natural raw materials as sources of polyunsaturated phospholipids. Thus, the characterization of new sources is a crucial step in the development of new food products, supplemented with phospholipids. This work allowed developing extraction methods, purification methods, and separation and quantification methods of phospholipids in order to select new potential sources rich in polyunsaturated phospholipids. Double bonds of unsaturated molecules are prone to reactions of oxidation, such as thermal treatment, widespread in food processing. The second part of this work was to develop methods to identify phospholipids degradation products, generated during oxidation processes and to determine their kinetics of oxidation. This work allowed showing that phospholipids are more stable against thermal oxidation compared to their triacylglycerols homologues.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Rational Design of Small Molecule Inhibitors Targeting the Rac GTPase-p67phox Signaling Axis in Inflammation

SummaryThe NADPH oxidase enzyme complex, NOX2, is responsible for reactive oxygen species production in neutrophils and has been recognized as a key mediator of inflammation. Here, we have performed rational design and in silico screen to identify a small molecule inhibitor, Phox-I1, targeting the interactive site of p67phox with Rac GTPase, which is a necessary step of the signaling leading to NOX2 activation. Phox-I1 binds to p67phox with a submicromolar affinity and abrogates Rac1 binding and is effective in inhibiting NOX2-mediated superoxide production dose-dependently in human and murine neutrophils without detectable toxicity. Medicinal chemistry characterizations have yielded promising analogs and initial information of the structure-activity relationship of Phox-I1. Our studies suggest the potential utility of Phox-I class inhibitors in NOX2 oxidase inhibition and present an application of rational targeting of a small GTPase-effector interface

Systemic down-regulation of delta-9 desaturase promotes muscle oxidative metabolism and accelerates muscle function recovery following nerve injury.

The progressive deterioration of the neuromuscular axis is typically observed in degenerative conditions of the lower motor neurons, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neurodegeneration in this disease is associated with systemic metabolic perturbations, including hypermetabolism and dyslipidemia. Our previous gene profiling studies on ALS muscle revealed down-regulation of delta-9 desaturase, or SCD1, which is the rate-limiting enzyme in the synthesis of monounsaturated fatty acids. Interestingly, knocking out SCD1 gene is known to induce hypermetabolism and stimulate fatty acid beta-oxidation. Here we investigated whether SCD1 deficiency can affect muscle function and its restoration in response to injury. The genetic ablation of SCD1 was not detrimental per se to muscle function. On the contrary, muscles in SCD1 knockout mice shifted toward a more oxidative metabolism, and enhanced the expression of synaptic genes. Repressing SCD1 expression or reducing SCD-dependent enzymatic activity accelerated the recovery of muscle function after inducing sciatic nerve crush. Overall, these findings provide evidence for a new role of SCD1 in modulating the restorative potential of skeletal muscles

Blood Cell Palmitoleate-Palmitate Ratio Is an Independent Prognostic Factor for Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Growing evidence supports a link between fatty acid metabolism and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here we determined the fatty acid composition of blood lipids to identify markers of disease progression and survival. We enrolled 117 patients from two clinical centers and 48 of these were age and gender matched with healthy volunteers. We extracted total lipids from serum and blood cells, and separated fatty acid methyl esters by gas chromatography. We measured circulating biochemical parameters indicative of the metabolic status. Association between fatty acid composition and clinical readouts was studied, including ALS functional rating scale-revised (ALSFRS-R), survival, disease duration, site of onset and body mass index. Palmitoleate (16:1) and oleate (18:1) levels, and stearoyl-CoA desaturase indices (16:1/16:0 and 18:1/18:0) significantly increased in blood cells from ALS patients compared to healthy controls. Palmitoleate levels and 16:1/16:0 ratio in blood cells, but not body mass index or leptin concentrations, negatively correlated with ALSFRS-R decline over a six-month period (p<0.05). Multivariate Cox analysis, with age, body mass index, site of onset and ALSFRS-R as covariables, showed that blood cell 16:1/16:0 ratio was an independent prognostic factor for survival (hazard ratio=0.1 per unit of ratio, 95% confidence interval=0.01-0.57, p=0.009). In patients with high 16:1/16:0 ratio, survival at blood collection was extended by 10 months, as compared to patients with low ratio. The 16:1/16:0 index is an easy-to-handle parameter that predicts survival of ALS patients independently of body mass index. It therefore deserves further validation in larger cohorts for being used to assess disease outcome and effects of disease-modifying drugs

Avis de l'Anses relatif à la teneur maximale en cadmium pour les algues destinées à l'alimentation humaine

L’Anses a été saisie le 04 avril 2017 par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes pour la réalisation de l’expertise suivante : demande d’avis relatif à la teneur maximale en cadmium pour les algues destinées à l’alimentation humaine.CONTEXTE ET OBJET DE LA SAISINELa consommation d’algues alimentaires est un phénomène émergent en France et en Europe notamment en raison du succès de la restauration japonaise et de la consommation de sushis.Actuellement, la réglementation de l’Union européenne ne fixe pas de teneur maximale en cadmium dans les algues alimentaires destinées à la consommation humaine directe ou utilisées comme ingrédients de denrées alimentaires.Le règlement (CE) n°1881/20062 prévoit une teneur maximale en cadmium de 3,0 mg.kg-1 dans les compléments alimentaires tels que vendus, composés exclusivement ou principalement d’algues marines séchées ou de produits issus d’algues marines.Par ailleurs, le Conseil supérieur d’hygiène publique de France (CSHPF) avait émis suite à ses réunions du 14 juin 1988, du 13 décembre 1988 et du 9 janvier 1990 une liste d’algues alimentaires autorisées en alimentation humaine, assortie de recommandations liées à des teneurs maximales en éléments traces métalliques. Le CSHPF préconise une concentration en cadmium dans les algues alimentaires inférieure à 0,5 mg.kg-1 de poids sec.Des dépassements fréquents de cette concentration en cadmium recommandée par le CSHPF sont constatés par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) à la suite de prélèvements et d’analyse des algues alimentaires.Les informations fournies par les tutelles dans le courrier de saisine indiquent que « les résultats des analyses, disponibles dans la base de données « CONTAMINE », mettent en évidence des dépassements très fréquents de la concentration maximale en cadmium recommandée par le CSHPF (0,5 mg.kg-1 poids sec).En 2013 : 6 échantillons d’algues sur les 13 analysés contenaient une concentration en cadmium supérieure à 0,5 mg.kg-1 de poids sec, avec:- 1 algue nori d’Argentine : 9,4 mg.kg-1;- 2 algues wakamé de Chine : 1,7 et 2,2 mg.kg-1;- 3 algues séchées de Chine : 2,6, 3 et 3,1 mg.kg-1.En 2014 : 2 échantillons d’algues sur les 9 analysés contenaient une concentration en cadmium supérieure à 0,5 mg.kg-1 de poids sec, avec :- 1 algue nori d’origine inconnue : 2,1 mg.kg-1;- 1 algue wakamé du Japon : 2,9 mg.kg-1.En 2015 : 4 échantillons d’algues sur les 6 analysés contenaient une concentration en cadmium supérieure à 0,5 mg.kg-1 de poids sec, avec :- 1 algue nori de Chine : 2,8 mg.kg-1;- 1 échantillon d’algues marines grillées de Chine : 1,9 mg.kg-1;- 1 échantillon d’algues séchées de Chine : 1,7 mg.kg-1;- 1 échantillon de mélanges d’algues séchées françaises : 1 mg.kg-1.Ces constatations sont confirmées par les résultats d’analyses transmis par le Centre d’Etude et de Valorisation des Algues (CEVA) joints à la saisine. Parmi les 343 échantillons d’algues analysés, 108 (soit 31 %) contenaient une concentration en cadmium supérieure à 0,5 mg.kg-1 de poids sec. Les services de la DGCCRF rencontrent des difficultés pour gérer les dépassements constatés et définir les suites à donner. En effet, il est délicat de conclure à un risque potentiel pour la sécurité des consommateurs sur la base du seul dépassement de la valeur recommandée par le CSHPF qui est particulièrement ancienne (1990) et qui n’a peut-être pas été établie selon une évaluation des risques rigoureuse. Par ailleurs, cette valeur est contestée par les opérateurs qui rencontrent des difficultés pour la respecter. »L’Anses est saisie pour un avis relatif à la teneur maximale en cadmium mis à la lumière de la valeur recommandée en 1990 par le CSHPF pour les algues destinées à l’alimentation humaine.L’avis de l’Anses est notamment sollicité :- Sur l’opportunité de maintenir les conclusions du Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France, émises lors de ses séances des 14 juin 1988 et 9 janvier 1990, préconisant une concentration maximale en cadmium dans les algues alimentaires de 0,5 mg.kg-1 de poids sec ;- Sur la définition d’une concentration en cadmium au-delà de laquelle les algues ne devraient pas être mises sur le marché. Les modalités de consommation des algues pourraient être, le cas échéant, prises en compte pour déterminer des teneurs différentiées ;- Sur l’opportunité de définir des recommandations de consommation des algues

Avis de l’Anses relatif à la réévaluation des risques sanitaires prenant en compte la construction et la mise à jour de valeurs sanitaires de référence (externe et interne) du chlordécone

Citation suggérée : Anses. (2022). Avis relatif à la réévaluation des risques sanitaires prenant en compte laconstruction et la mise à jour de valeurs sanitaires de référence (externe et interne) du chlordécone (saisine 2018-SA-0166). Maisons-Alfort : Anses, 110 p.Dans le cadre du plan Chlordécone 3 (2014-2020), l’Anses et Santé publique France (SpF) ont été saisies pour réévaluer les niveaux d’exposition de la population antillaise au chlordécone et les risques associés afin d’adapter les mesures de gestion de ces risques.L’étude Kannari a été mise en place en 2013-2014 afin d'actualiser les connaissances sur l’exposition alimentaire au chlordécone (volet « exposition ») et de décrire les niveaux d’imprégnation de la population générale résidant en Martinique et en Guadeloupe (volet « imprégnation »). Cette étude avait enfin pour objectif l’amélioration des recommandations visant à réduire les expositions alimentaires au chlordécone.L’Anses a produit un rapport et émis un avis en décembre 2017 relatif à l’actualisation des données d’exposition par voie alimentaire afin d’évaluer les risques pour la population antillaise et d’émettre des recommandations de consommation dans le cadre du projet Kannari « Santé, nutrition et exposition au chlordécone aux Antilles » (Anses, 2017).A la suite de la publication par SpF du volet relatif aux données d’imprégnation de l'étude Kannari (Dereumeaux et Saoudi, 2018) et compte-tenu du contexte de forte préoccupation de la population antillaise au regard des données d’exposition interne, il est apparu nécessaire aux ministères de pouvoir disposer d’une valeur toxicologique de référence (VTR) interne pour interpréter ces données.Aussi, dans le cadre de la préparation de la restitution des travaux de l’étude Kannari, par SpF et l'Anses, aux Agences Régionales de Santé (ARS), aux préfectures et à leurs services, le 13 juin 2018, ainsi qu'au comité de pilotage du plan Chlordécone, le 20 juin 2018, les deux agences (Anses et SpF) ont proposé que soit conduite une expertise pluridisciplinaire afin de définir une VTR interne et, à cette occasion, de réexaminer les VTR externes4. Ce travail visait à la fois à assurer la cohérence temporelle des valeurs sanitaires de référence utilisées pour interpréter les deux volets de l'étude Kannari, ainsi qu’à prendre en compte les données scientifiques les plus récentes, comme le recours à un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK).Dans ce contexte, il a été demandé à l’Anses de mener une expertise afin de proposer une VTR interne et, à cette occasion, de réexaminer les VTR externes par voie orale, notamment en complétant les analyses antérieures par la prise en compte des nouvelles études épidémiologiques concernant l'exposition interne globale des populations. Si les VTR devaient être modifiées, il serait demandé à l’Anses de reconsidérer ses précédentes recommandationstoujours dans l’objectif de réduction de l'exposition de la population antillaise au chlordécone, en particulier pour les populations les plus exposées ou vulnérables.Dans son avis du 11 février 2021 (révisé le 29 novembre 2021), qui constitue la première réponse à cette saisine, l’Anses a défini une VTR chronique externe de 0,17 μg (kg pc)- 1 j-1 (en remplacement de celle à 0,5 μg (kg pc)-1 j-1 établie en 2003) et une VTR chronique interne de 0,40 μg L-1 de plasma.Le présent avis porte sur l’interprétation des données d’imprégnation et d’exposition issues de l’étude Kannari (2013-2014), au regard des nouvelles VTR (interne et externe) établies en 2021 par l’Anses. Un travail complémentaire d’actualisation des expositions alimentaires a été réalisé avec l’intégration de nouvelles de données de contamination des aliments issues des plans de surveillance et de contrôle menés depuis 2015. De même, une analyse des premiers leviers d’action pour diminuer les expositions a été conduite. Enfin, une expertisesupplémentaire examinant l’intérêt de prendre en compte la co-exposition à d’autres contaminants dans l’évaluation des risques liés à l’exposition au chlordécone aux Antilles (avec notamment l’exemple des organochlorés) complète cet avis