Effect of cerebrolysin on motor function restoration during medical rehabilitation

Ischemic stroke (IS) is characterized by high prevalence, mortality, and disability rates. Therapy aimed to correct one biochemical or molecular stage of ischemic cell injury fails to treat stroke, suggesting that it is necessary to study multimodality therapy affecting several related pathophysiological components.The paper gives the January 2016 results of the randomized placebo-controlled multicenter study CARS that demonstrates the positive effect of cerebrolysin versus placebo according to the primary efficiency criterion, the Action Research Arm Test (ARAT) scale, and total outcome 90 days after disease onset. The investigation enrolled mainly patients with moderate or severe IS (the mean National Institutes of Health Stroke Scale score was 9 at baseline).The specific features of the CARS study versus those of other clinical trials of neuroprotectors were the initial planning of narrower end criteria of efficiency (arm motor function recovery whereas the major goal of many investigations was to reduce mortality rates), as well as a standardized rehabilitation program in both treatment groups. Such investigations did not previously take into account the nature and volume of rehabilitation measures although the latter may have a substantial impact on the outcome of stroke.The CARS study is the first among the previously conducted clinical trials of neuroprotectors, which has attained the primary objective (to restore motor function), which opens up fresh opportunities for the medical support of rehabilitation measures in patients with IS

Фармакологічна безпечність комбінованого засобу для корекції плацентарної дисфункції у вагітних

Topicality. Along with the pronounced pharmacological effectiveness, high requirements for the safety are applied to new medicines. To obtain the necessary information regarding the safety of a potential drug and predict the risk of further side effects, a preclinical study of possible toxic effects, primarily acute toxicity, is performed.Aim. To study the acute toxicity of a new pharmaceutical composition for the correction of placental dysfunction in pregnant women.Materials and methods. The study object was the pharmaceutical composition in the form of solid gelatinous capsules containing active pharmaceutical ingredients from basic therapeutic group of drugs used for fetoplacental dysfunction in pregnant women. The acute toxicity was determined according to the methodological guidelines “Preclinical studies of drugs” edited by A. Stefanov, in outbreed female rats weighing 200-250 g in compliance with the “European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes” (Strasburg, 1985).Results and discussion. The study of the pharmaceutical safety has been performed by the acute toxicity criterion under the condition of short-term influence of a new pharmaceutical composition combining the required pharmaceutical ingredients in well-balanced doses affecting different chains of pathogenesis of placental dysfunction. Under the condition of the acute experiment a new combined composition (intraperitoneal introduction in the dose of 5000 mg/kg of the body weight) does not cause changes in the rat’s organism. It has been determined that this pharmaceutical composition belongs to practically nontoxic substances – Toxicity Class V according to the generally accepted classification system.Conclusions. The data for the preclinical safety assessment of a new combined composition for the correction of placental dysfunction in pregnant women have been obtained.Актуальность. К новым лекарственным препаратам наряду с выраженной фармакологической эффективностью предъявляются высокие требования в отношении их безопасности. Для получения необходимой информации о безопасности потенциального средства и прогнозировании риска возникновения в дальнейшем побочного действия проводится доклиническое изучение возможных токсических эффектов, в первую очередь острой токсичности.Цель. Целью данной работы является исследование острой токсичности комбинированного препарата для коррекции плацентарной дисфункции у беременных.Материалы и методы. Объектом исследования была фармацевтическая композиция в форме твердых желатиновых капсул, которая содержит активные ингредиенты из групп базовой терапии фетоплацентарной дисфункции у беременных. Исследование ее острой токсичности проводилось согласно методическим рекомендациям «Доклинические исследования лекарственных средств» под редакцией Стефанова А. В. на беспородных крысах-самках массой тела 200-250 г с соблюдением основных положений Конвенции Совета Европы об охране позвоночных животных, используемых в экспериментах и в других научных целях.Результаты и их обсуждение. Проведено исследование фармацевтической безопасности согласно критерия острой токсичности в условиях кратковременного влияния нового комбинированного препарата, который содержит в одной лекарственной форме необходимые активные фармацевтические ингредиенты в сбалансированном количестве, влияющие на несколько звеньев патогенеза плацентарной дисфункции. В условиях острого эксперимента новый комбинированный препарат (внутрижелудочное введение в дозе 5000 мг/кг массы тела) не вызывает изменений в организме крыс. Установлено, что фармацевтическая композиция согласно общепринятой класификации токсичности относится к классу практически нетоксичных веществ – V классу токсичности.Выводы. Получены данные в отношении доклинической оценки безопасности нового комбинированного препарата для коррекции плацентарной дисфункции у беременных.Актуальність. До нових лікарських препаратів поряд із вираженою фармакологічною ефективністю висувають підвищені вимоги щодо їх безпечності. Для отримання необхідної інформації про безпечність потенційного засобу та прогнозування ризику виникнення негативної дії в подальшому проводять доклінічне вивчення можливих токсичних ефектів, насамперед гострої токсичності.Мета. Метою нашої роботи є дослідження гострої токсичності комбінованого засобу для корекції плацентарної дисфункції у вагітних. Матеріали та методи. Об’єкт дослідження становила фармацевтична композиція у формі твердих желатинових капсул, що містить активні інгредієнти з груп базової терапії фетоплацентарної дисфункції у вагітних. Визначення її гострої токсичності здійснювали згідно з методичними рекомендаціями «Доклінічні дослідження лікарських засобів» за редакцією Стефанова О. В. на безпородних щурах-самицях масою тіла 200-250 г із дотриманням основних положень Конвенції Ради Європи про охорону хребетних тварин, які використовуються в експериментах та в інших наукових цілях.Результати та їх обговорення. Проведено дослідження фармацевтичної безпечності за критерієм гострої токсичності в умовах короткочасного впливу нового комбінованого засобу, що об’єднує в одній лікарській формі необхідні активні фармацевтичні інгредієнти в збалансованій кількості, які можуть впливати на декілька ланок патогенезу плацентарної дисфункції. За умов гострого експерименту новий комбінований засіб (внутрішньошлункове введення в дозі 5000 мг/кг маси тіла) не викликає змін в організмі щурів. З’ясовано, що фармацевтична композиція за загальноприйнятою класифікацією токсичності належить до практично нетоксичних речовин – до V класу токсичності.Висновки. Отримано дані щодо доклінічної оцінки безпеки нового комбінованого засобу для корекції плацентарної дисфункції у вагітних

Вплив наночастинок рідкісноземельних елементів на репродуктивну функцію самців щурів на низхідній стадії онтогенезу

The anti-aging effects of the rare-earth metals nanoparticles have been studied on the 18-21-month-old rat males. It was shown that the nanoparticles of Gadolinium Ortovanadate activated by Europium (GdVO4 : Eu3+ ) in a dose of 0,33 mg/kg during chronic using (70 days) have demonstrated the anti-aging effects on the old male’s reproductive function manifested by the increasing the sex hormone level and activating the spermatogenesis.На самцах крысах возрастом 18-21 мес. исследованы антивозрастные эффекты наночастиц редкоземельных металлов. Показано, что наночастицы гадолиний ортованадата активированного европием в дозе 0,33 мг/кг массы тела при хроническом применении (70 суток) замедляли возрастной рост массы тела и развитие гипергликемии (до 50-х суток) в сравнении с исходным уровнем. Установленно антивозрастное действие GdVO4 : Еu3+ относительно репродуктивной функции старых животных, у которых выросла концентрация мужского полового гормона, активировался сперматогенез.На самцях щурів віком 18-21 міс. досліджені антивікові ефекти наночастинок рідкоземельних металів. Показано, що наночастинки ґадоліній ортованадату активованого Європієм (GdVO4 : Еu3+ ) у дозі 0,33 мг/кг маси тіла при хронічному застосуванні (70 діб) проявляють антивікову дію щодо репродуктивної функ­ції старих тварин, у яких зросла концентрація чоловічого статевого гормону та активувався сперматогенез.

Pharmacological correction of the sequelae of acute alcohol-induced myocardial damage with new derivatives of neuroactive amino acids coupled with the blockade of the neuronal NO synthase isoform

Acute alcohol intoxication (AAI) induces a number of myocardial disorders, which result in mitochondrial dysfunction in cardiomyocytes, oxidative stress, and decreased cardiac contractility. Nitric oxide produced by the nNOS is one of the major modulators of cardiac activity. New derivatives of GABA (RSPU-260 compound) and glutamate (glufimet) can be potentially regarded as such agents as the interaction between the NO system and the GABA and glutamatergic systems has been prove

Changes in the respiratory function of the heart and brain mitochondria of animals after chronic alcohol intoxication affected by a new GABA derivative

The compound RSPU-260, and the reference drug Mildronate improve mitochondrial oxidative phosphorylation in heart and brain cells, the functioning of antioxidant enzymes in animals after CAI, and can be used to correct alcoholic damage to these organ

СКРИНІНГОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ АНТИГІПОКСИЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ КОМПОЗИЦІЇ НА ОСНОВІ ЛІВОКАРНІТИНУ ДЛЯ КОРЕКЦІЇ НАСЛІДКІВ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

The aim of the work. To determine antihypoxic properties of pharmaceutical composition (PhC) based on L-carnitine. Materials and Methods. The researching of antihypoxic properties of the PhC based on L-carnitine has been fulfilled on two experimental models of acute hypoxia which were applied in non-line mice males (Mus musculus). The PhC has been introduced to animals during 15 days, daily and one hour before tests for detection of antihypoxic activity to be carried out; the reference drug – Mexikor® – has been introduced to mice of positive control group. Results and Discussion. It has been determined the L-carnitine based PhC in a dose of 25 mg/kg was demonstrated the highest antihypoxic activity on the model of acute normobaric hypoxia with hypocapnia. Its activity was 31 % which corresponded to the drug of comparison Mexicor® in a dose of 16 mg/kg. More expressed antihypoxic activity of PhC based on L-carnitine in a dose of 25 mg/kg has been detected on the model of acute hemic hypoxia. This efficiency was 41 % and was a little over comparing with Mexicor® in a dose of 16 mg/kg. Conclusions. It has been determined, L-carnitine based PhC in a dose of 25 mg/kg administrated intragastrically has demonstrated more expressed antihypoxic activity on the model of acute hemic hypoxia comparing with reference drug Mexicor® in a dose of 16 mg/kg (41 % vs 33 %). The prophylactic administration of PhC based on L-carnitine in a dose of 25 mg/kg has increased resistance of animals to hypoxic conditions. The expressed antihypoxic activity of PhC based on L-carnitine has been determined on the acute hemic hypoxia model which confirmed the perspectivity of further pharmacological investigations for using in medicine with the aim to prevent the consequences associated with fetoplacental insufficiency.Мета роботи: становити антигіпоксичні властивості фармацевтичної композиції на основі лівокарнітину. Матеріали та методи. Дослідження антигіпоксичних властивостей фармацевтичної композиції на основі лівокарнітину проведено на двох експериментальних моделях гострої гіпоксії, відтворених на нелінійних мишах-самцях (Mus musculus). Щоденно впродовж 15 діб та за годину до проведення тестів із визначення антигіпоксичної дії тваринам вводили ФК на основі лівокарнітину, а мишам групи позитивного контролю – референтний препарат – мексикор. Ефективність дії фармацевтичної композиції  на основі лівокарнітину на експериментальних моделях гіпоксії визначено за показниками: коефіцієнт антигіпоксичної активності, середня тривалість життя тварин та відносна антигіпоксична активність. Результати й обговорення. Встановлено, що фармацевтична композиція  на основі лівокарнітину в дозі 25 мг/кг на моделі гострої нормобаричної гіпоксії з гіперкапнією проявляє найбільшу антигіпоксичну активність, яка становить – 31 %, що відповідає активності препарату порівняння мексикор у дозі 16 мг/кг. На моделі гострої гемічної гіпоксії визначено більш виражену антигіпоксичну активність фармацевтичної композиції на основі лівокарнітину у дозі 25 мг/кг, яка становить 41 % та є дещо вищою порівняно із мексикором у дозі 16 мг/кг. Висновки. Визначено, що ФК на основі лівокарнітину у дозі 25 мг/кг при внутрішньошлунковому введенні мишам проявляє найбільш виражену антигіпоксичну дію на моделі гострої гемічної гіпоксії, порівняно із референс-препаратом мексикор у дозі 16 мг/кг (41 % проти 33 %). Профілактичне введення фармацевтичної композиції  на основі лівокарнітину у дозі 25 мг/кг підвищує стійкість тварин до гіпоксичних станів. Встановлено виражену антигіпоксичну активність фармацевтичної композиції на основі лівокарнітину на моделі гострої гемічної гіпоксії, що зумовлює перспективність подальших фармакологічних досліджень для застосування в медичній практиці з метою профілактики наслідків фетоплацентарної недостатності

Kinetic and continuum modeling of high-temperature air relaxation

Fully kinetic, vibrationally kinetic, and continuum solvers with varying model fidelity are used in this work to model the high-temperature relaxation of air in 7230 and 15,000 K adiabatic heat baths and a 6 km/s hypersonic flow over a cylinder. The results show significant impact of uncertainties in vibrational relaxation times and reaction rate constants on thermal and chemical relaxation, in particular, on gas temperature and species mole fractions. Most notably, these uncertainties need to be reduced for collisions that include nitric oxide. Order-of-magnitude differences in the nitric oxide dissociation and recombination rates have a large impact on the peak NO mole fraction immediately behind the shock and surface-distributed heat flux, respectively. High-fidelity kinetic and continuum approaches are found to have different reaction channels having the largest effect on species mole fractions and gas temperature: N-2+O exchange and O-2+O dissociation in the former, and NO+O and O-2+N-2 dissociation in the latter

Скаффолд-белки семейства IQGAP – мультифункциональные регуляторы внутриклеточной сигнализации и опухолевой трансформации

Scaffold proteins coordinate the assembling of multicomponent protein complexes and participate in transduction of cellular signals via multiple signaling pathways therefore acting as important regulators of cell properties. IQ Motif Containing GTPase Activating Proteins (IQGAPs) are promising targets for studying the role of scaffold proteins in intracellular signaling regulation and development of cancer and other diseases. IQGAP family includes 3 proteins (IQGAP1, IQGAP2 and IQGAP3) that differ considerably by their expression patterns and functions. Distinct genomic aberrations and expression changes in various tumors were reported for all three IQGAP family members. The present paper thoroughly reviews the structure of IQGAP proteins, their involvement in regulation of cell characteristics and interactions with components of intracellular signaling pathways. Special attention is given to the up-to-date data on deregulation of IQGAP genes functions in different tumor types, analysis of their possible role in tumor progression and their associations with clinicopathological tumor characteristics.Скаффолд-белки, координирующие формирование многокомпонентных белковых комплексов, участвуют в передаче клеточных сигналов по многим сигнальным путям и поэтому являются важными регуляторами клеточных свойств. Белки семейства активаторов гуанозинтрифосфатаз, содержащих IQ-мотивы (IQ Motif Containing GTPase Activating Protein, IQGAP), – многообещающие объекты для исследования роли скаффолд-белков в регуляции внутриклеточной сигнализации и развитии онкологических и других заболеваний. Это семейство включает 3 белка (IQGAP1, IQGAP2 и IQGAP3), обладающие выраженными различиями в спектрах экспрессии и выполняемых функциях. Для всех 3 представителей семейства IQGAP описаны характерные геномные нарушения и изменения экспрессии в различных опухолях. В настоящем обзоре детально рассмотрены строение белков семейства IQGAP, их участие в регуляции клеточных характеристик и взаимодействие с компонентами внутриклеточных сигнальных каскадов. Особое внимание уделено наиболее современным данным о нарушениях функции генов IQGAP в различных типах опухолей и анализу их возможной роли в опухолевой прогрессии, а также их связи с клинико-патологическими характеристиками опухолей

Методы детекции специфических для опухолевой ткани однонуклеотидных соматических мутаций в препаратах цДНК из плазмы крови

Introduction. Liquid biopsy is considered as a minimally invasive method of molecular genetic analysis that can be used for early diagnosis, prognosis of disease development, monitoring of residual disease or treatment outcomes, and selection of optimal drug therapy schemes for a patient. Along with the development of tests based on the study of panels of oncologically significant genes or their regions, for various forms of genetically heterogeneous tumors a promising approach could be the use as an object of liquid biopsy of an individual spectrum of somatic mutations of a particular patient that can be detected on the basis of high-throughput sequencing of tumor tissue.Aim. To determine the applicability of different methods for detecting single-nucleotide somatic mutations detected in tumor tissue of a particular patient in cDNA preparations from blood plasma obtained before surgical removal of the tumor and to evaluate the possibility of quantifying the proportion of the alternative variant in the total pool of cDNA. Materials and methods. We used normal and tumor tissue, as well as blood plasma samples from patients with hepatocellular carcinoma, and various methods for detecting single-nucleotide somatic mutations: real-time polymerase chain reaction (PCR) with intercalating dye or with TaqMan probes, droplet digital PCR and high-throughput sequencing of target amplicons.Results. Using the example of a somatic mutation in the TLN1 gene detected in tumor tissue of a patient with hepatocellular carcinoma, methods were developed and tested, each of which allows specific detection of the mutant variant in small amounts (2 ng) of cDNA from the blood plasma of the same patient. The use of droplet PCR and target amplicon sequencing methods allowed us to quantify the proportion of the mutant variant in the total cDNA pool, which was 19.7 and 23.5 %, respectively.Conclusion. Among the methods investigated, droplet digital PCR and targeted amplicon sequencing allow not only reliable detection of mutant variants in small amounts of cDNA, but also adequate quantification, which is particularly important for the development of ways to monitor tumor growth during treatment. The close values of the proportion of mutant variants in cDNA detected by these methods indicate the accuracy of quantitative analysis and the possibility of their use for cross-validation of the results obtained.Введение. Жидкостная биопсия рассматривается как малоинвазивный способ проведения молекулярно-генетического анализа, который может быть использован для ранней диагностики, прогноза течения заболевания, мониторинга остаточной болезни или результатов лечения, а также выбора оптимальных для пациента схем лекарственной терапии. Наряду с разработкой тестов, основанных на исследовании панелей онкологически значимых генов или их участков, для различных форм генетически гетерогенных опухолей перспективным подходом может стать использование в качестве объекта жидкостной биопсии индивидуального спектра соматических мутаций конкретного больного, которые могут быть выявлены с помощью высокопроизводительного секвенирования опухолевой ткани.Цель исследования - определить возможность использования различных методов детекции однонуклеотидных соматических мутаций, выявленных в опухолевой ткани конкретного пациента, в препаратах циркулирующей ДНК (цДНК) из плазмы крови, полученных до хирургического удаления опухоли, и выявить возможность количественной оценки доли альтернативного варианта в общем пуле цДНК.Материалы и методы. В работе использованы препараты нормальной и опухолевой тканей, плазмы крови пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, а также различные методы детекции однонуклеотидных соматических мутаций: полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени с интеркалирующим красителем или с зондами TaqMan, капельная цифровая ПЦР и высокопроизводительное секвенирование таргетных ампликонов.Результаты. На примере соматической мутации в гене TLN1, выявленной в опухолевой ткани пациента с гепатоцеллюлярной карциномой, разработаны и апробированы методы, каждый из которых позволяет специфично детектировать мутантный вариант в малых количествах (2 нг) цДНК из плазмы крови того же пациента. использование капельной ПЦР и секвенирования таргетных ампликонов позволило провести количественную оценку долей мутантного варианта в общем пуле цДНК, которые составили 19,7 и 23,5 % соответственно.Заключение. Капельная цифровая ПЦР и таргетное секвенирование ампликонов позволяют не только надежно детектировать мутантные варианты в малых количествах цДНК, но и адекватно проводить их количественную оценку, что особенно важно для разработки способов мониторинга опухолевого роста в процессе лечения. Близкие значения доли мутантного варианта в цДНК, детектированной этими методами, свидетельствуют о точности количественного анализа и возможности их использования для кросс-валидации получаемых результатов