Structural basis for hijacking of cellular LxxLL motifs by papillomavirus E6 oncoproteins

E6 viral oncoproteins are key players in epithelial tumors induced by papillomaviruses in vertebrates, including cervical cancer in humans. E6 proteins target many host proteins by specifically interacting with acidic LxxLL motifs. We solved the crystal structures of bovine (BPV1) and human (HPV16) papillomavirus E6 proteins bound to LxxLL peptides from the focal adhesion protein paxillin and the ubiquitin ligase E6AP, respectively. In both E6 proteins, two zinc domains and a linker helix form a basic-hydrophobic pocket, which captures helical LxxLL motifs in a way compatible with other interaction modes. Mutational inactivation of the LxxLL binding pocket disrupts the oncogenic activities of both E6 proteins. This work reveals the structural basis of both the multifunctionality and the oncogenicity of E6 proteins

Informe de resultados de la campaña `Maurit-0911'. Estudio de los ecosistemas de la plataforma y margen contiental de Mauritania

Versión del edito

Tropical Data: Approach and Methodology as Applied to Trachoma Prevalence Surveys

PURPOSE: Population-based prevalence surveys are essential for decision-making on interventions to achieve trachoma elimination as a public health problem. This paper outlines the methodologies of Tropical Data, which supports work to undertake those surveys. METHODS: Tropical Data is a consortium of partners that supports health ministries worldwide to conduct globally standardised prevalence surveys that conform to World Health Organization recommendations. Founding principles are health ministry ownership, partnership and collaboration, and quality assurance and quality control at every step of the survey process. Support covers survey planning, survey design, training, electronic data collection and fieldwork, and data management, analysis and dissemination. Methods are adapted to meet local context and needs. Customisations, operational research and integration of other diseases into routine trachoma surveys have also been supported. RESULTS: Between 29th February 2016 and 24th April 2023, 3373 trachoma surveys across 50 countries have been supported, resulting in 10,818,502 people being examined for trachoma. CONCLUSION: This health ministry-led, standardised approach, with support from the start to the end of the survey process, has helped all trachoma elimination stakeholders to know where interventions are needed, where interventions can be stopped, and when elimination as a public health problem has been achieved. Flexibility to meet specific country contexts, adaptation to changes in global guidance and adjustments in response to user feedback have facilitated innovation in evidence-based methodologies, and supported health ministries to strive for global disease control targets

Production, analyse structurale et caractérisation fonctionnelle d'oncoprotéines E6 issues de différents papillomavirus

Autrefois rattachés aux papovaviridae avec les polyomavirus, les papillomavirus sont individualisés depuis peu et forment l'unique genre de la famille papillomaviridae. Les papillomavirus (PVs) induisent chez les mammifères et les oiseaux des lésions prolifératives dans les tissus épithéliaux. La plupart de ces lésions sont bénignes (verrues et condylomes) mais elles dégénèrent parfois en cancers. Les papillomavirus humains (HPV) génitaux à haut risque sont responsables de 99% des cas du cancer du col de l'utérus, deuxième cause de mortalité chez la femme. Certains HPV cutanés à haut risque provoquent également des cancers de la peau. Les oncoprotéines E6 et E7 sont particulièrement impliquées dans le processus de carcinogenèse, en interagissant notamment avec les protéines anti-tumorales p53 et pRb. Cependant, E6 et E7 lient et souvent provoquent la dégradation d'environ 100 autres protéines cellulaires régulant elles-mêmes l'expression, la stabilité ou les modifications posttranscriptionnelles d'autres protéines. La structure de E6 a longtemps résisté à toute analyse, car la protéine était très difficile à produire par voie recombinante sous une forme repliée. Notre équipe a travaillé sur ce problème depuis 1995. Les travaux que j ai menés durant cette thèse ont permis de compléter l'étude structurale et fonctionnelle de la protéine E6 du HPV et d'aborder des études comparables pour ses orthologues de différents virus animaux. De telles données constituent un progrès considérable attendu depuis une vingtaine d'années. L'optimisation des protocoles, l'exploration des domaines, la mutagenèse dirigée et la solubilisation des protéines à l'aide de leurs ligands, se sont avérés essentiels pour aboutir à l'étude structurale. Remarquablement, pour produire et solubiliser des protéines relativement proches, il m'a fallu adopter différentes stratégies. D autre part, la maitrise de la production et de la qualité de ces protéines m'a permis d'étudier le rôle biologique de certains phénomènes (dimérisation, liaison à LXXLL' ), par une approche de mutagénèse respectueuse du bon repliement des protéines.Pas de résum

Production, analyse structurale et caractérisation fonctionnelle d'oncoprotéines E6 issues de différents papillomavirus

Autrefois rattachés aux papovaviridae avec les polyomavirus, les papillomavirus sont individualisés depuis peu et forment l unique genre de la famille papillomaviridae. Les papillomavirus (PVs) induisent chez les mammifères et les oiseaux des lésions prolifératives dans les tissus épithéliaux. La plupart de ces lésions sont bénignes (verrues et condylomes) mais elles dégénèrent parfois en cancers. Les papillomavirus humains (HPV) génitaux à haut risque sont responsables de 99% des cas du cancer du col de l utérus, deuxième cause de mortalité chez la femme. Certains HPV cutanés à haut risque provoquent également des cancers de la peau. Les oncoprotéines E6 et E7 sont particulièrement impliquées dans le processus de carcinogenèse, en interagissant notamment avec les protéines anti-tumorales p53 et pRb. Cependant, E6 et E7 lient et souvent provoquent la dégradation d environ 100 autres protéines cellulaires régulant elles-mêmes l expression, la stabilité ou les modifications posttranscriptionnelles d autres protéines. La structure de E6 a longtemps résisté à toute analyse, car la protéine était très difficile à produire par voie recombinante sous une forme repliée. Notre équipe a travaillé sur ce problème depuis 1995. Les travaux que j ai menés durant cette thèse ont permis de compléter l étude structurale et fonctionnelle de la protéine E6 du HPV et d aborder des études comparables pour ses orthologues de différents virus animaux. De telles données constituent un progrès considérable attendu depuis une vingtaine d années. L optimisation des protocoles, l exploration des domaines, la mutagenèse dirigée et la solubilisation des protéines à l aide de leurs ligands, se sont avérés essentiels pour aboutir à l étude structurale. Remarquablement, pour produire et solubiliser des protéines relativement proches, il m'a fallu adopter différentes stratégies. D autre part, la maitrise de la production et de la qualité de ces protéines m'a permis d étudier le rôle biologique de certains phénomènes (dimérisation, liaison à LXXLL ), par une approche de mutagénèse respectueuse du bon repliement des protéines.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF