Whole Tumor Histogramm-profiling of Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Images reflects tumorbiological features of Primary Central Nervous System Lymphoma

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Parametern in der bildgebenden Diagnostik mittels Diffusion-Weighted Imaging und histopathologischen Eigenschaften von primären Lymphomen des zentralen Nervensystems. Hierzu wurden die bioptischen Resektate von 21 Patient*innen mit der gesicherten Diagnose eines primären Lymphoms des zentralen Nervensystems neuropathologisch untersucht. Es wurden der Ki-67 Index, die Zellzahl und das durchschnittliche sowie gesamte Zellkern-Areal bestimmt. In der bildgebenden Diagnostik erfolgte die Untersuchung der MRT Bildgebung der Patient*innen. Die MRT Daten wurden vor der neurochirurgisch durchgeführten bioptischen Sicherung der Läsionen erhoben und beinhalteten mindestens eine Diffusions-gewichtete Aufnahme, ein ADC Mapping, eine T1 Sequenz vor und nach Kontrastmittelgabe sowie eine T2_tirm_tra_dark_fluid Sequenz. Es erfolgte dann eine Markierung der kontrastmittelaufnehmenden Läsionen in der T1 Sequenz nach Kontrastmittelgabe in jeder axialen Schicht, welche von der Raumforderung betroffen war. Bei multilokulären Befunden wurde die Läsion ausgewählt, welche schlußendlich neurochirurgisch bioptiert wurde. Mittels eines DICOM Image Analysis Programms auf der Basis von Matlab wurden dann die getätigten Markierungen auf die korrespondierenden ADC-Maps übertragen, sodass schlußendliche eine diffusions-gewichtete MRT Untersuchung des Gesamt-Tumors ermöglicht wurde. In dem berechneten Histogram Datensatz wurde folgende Parameter einbezogen: ADC mean, ADC min, ADC max, ADC p10, ADC p25, ADC p75, ADC p90, ADCmodus, ADCmedian, Skewness, Kurtosis und Entropy. Hierauf erfolgte die statistische Aufarbeitung der Daten und Untersuchung auf vorhandene Korrelationen mittels des Analyse-Programms SPSS 23.0. Dazu erfolgte zunächst die beschreibende Analyse der Daten mittels Mittelwert, Standardabweichung und Feststellung von Minimum und Maximum. Sodann erfolgte die Untersuchung der Daten bezüglich einer Gauß-/Normal- Verteilung mittels des Shapiro-Wilk-Tests. Schlußendlich erfolgte dann eine Untersuchung der Korrelationen mittels des Pearson Korrelationsskoeffizienten für die normalverteilten Daten sowie mittels Spearman-Rho Rank-Order Korrelation für die nicht normalverteilten Daten. Ein statistisches Signifikanzniveau von P<0,05 wurde festgelegt. Es lässt sich zusammenfassend bezüglich der Ergebnisse darstellen, dass verschiedene statistisch signifikante Korrelationen zwischen Parametern der diffusions-gewichteten Bildgebung sowie histopathologischer Parameter bei primären Lymphomen des zentralen Nervensystems gefunden wurden. Im Detail konnte eine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Kurtosis des ADC-Histograms und der histopathologischen Zellzahl gezeigt werden, zwischen den niedrigeren Perzentilen der ADC Werte (p10, p25) und der Zellzahl sowie der Zellkern beinhaltenden Areale und eine signifikante Korrelation zwischen dem ADCmean Wert und dem Ki-67 Index sowie des gesamten Zellkern beinhaltenden Areals. Zudem wurde eine inverse Korrelation zwischen der 90. ADC Perzentile und dem Ki-67 Index festgestellt. Hieraus sind verschiedene Schlussfolgerungen möglich. Zum einen zeigt die diffusions-gewichtete Untersuchung des gesamten Tumors Korrelationen mit Parametern der histopathologischen Differenzierung, welche sich im klinischen Verlauf bei primären Lymphomen des zentralen Nervensystems widerspiegeln. Die Technik ist also eine gute Ergänzung der bereits beschriebenen Differenzierung mittels diffusionsgewichteter singulärer Region of Interest Untersuchung. Somit können bereits vor neurochirurgischer Sicherung der Läsionen und somit vor Beginn einer Behandlung Aussagen über die wahrscheinliche Tumorarchitektur bzw. histopathologische Eigenschaften getroffen werden. Zum anderen scheint diese Technik im Rahmen weiterer Studien und Forschungen ein verheißungsvoller Kandidat für die Entwicklung bildgebender Marker zur Kontrolle beispielsweise des Tumorverhaltens bei medikamentöser Therapie zu sein. Außerdem ist es denkbar, die Ergebnisse der Untersuchungen bei primären Lymphomen des zentralen Nervensystems auf andere Tumorentitäten zu erweitern, und somit die Vorteile dieser nicht invasiven und leicht verfügbaren Methode bei verschiedenen Krankheitsbildern anzuwenden. Für diese Weiterentwicklung der Technik bedarf es jedoch noch ausführlicher Studien, insbesondere die Vergrößerung der Patient*innenkollektive, eine Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen technischen Systemen und Untersuchern und prospektive Studiendesigns sind noch zu erreichende Ziele

Predictive value of clinical and 18F-FDG-PET/CT derived imaging parameters in patients undergoing neoadjuvant chemoradiation for esophageal squamous cell carcinoma.

Aim of this study was to validate the prognostic impact of clinical parameters and baseline 18F-FDG-PET/CT derived textural features to predict histopathologic response and survival in patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing neoadjuvant chemoradiation (nCRT) and surgery. Between 2005 and 2014, 38 ESCC were treated with nCRT and surgery. For all patients, the 18F-FDG-PET-derived parameters metabolic tumor volume (MTV), SUVmax, contrast and busyness were calculated for the primary tumor using a SUV-threshold of 3. The parameter uniformity was calculated using contrast-enhanced computed tomography. Based on histopathological response to nCRT, patients were classified as good responders (< 10% residual tumor) (R) or non-responders (≥ 10% residual tumor) (NR). Regression analyses were used to analyse the association of clinical parameters and imaging parameters with treatment response and overall survival (OS). Good response to nCRT was seen in 27 patients (71.1%) and non-response was seen in 11 patients (28.9%). Grading was the only parameter predicting response to nCRT (Odds Ratio (OR) = 0.188, 95% CI: 0.040-0.883; p = 0.034). No association with histopathologic treatment response was seen for any of the evaluated imaging parameters including SUVmax, MTV, busyness, contrast and uniformity. Using multivariate Cox-regression analysis, the heterogeneity parameters busyness (Hazard Ratio (HR) = 1.424, 95% CI: 1.044-1.943; p = 0.026) and contrast (HR = 6.678, 95% CI: 1.969-22.643; p = 0.002) were independently associated with OS, while no independent association with OS was seen for SUVmax and MTV. In patients with ESCC undergoing nCRT and surgery, baseline 18F-FDG-PET/CT derived parameters could not predict histopathologic response to nCRT. However, the PET/CT derived features busyness and contrast were independently associated with OS and should be further investigated

Study of exclusive one-pion and one-eta production using hadron and dielectron channels in pp reactions at kinetic beam energies of 1.25 GeV and 2.2 GeV with HADES

We present measurements of exclusive ensuremathπ+,0 and η production in pp reactions at 1.25GeV and 2.2GeV beam kinetic energy in hadron and dielectron channels. In the case of π+ and π0 , high-statistics invariant-mass and angular distributions are obtained within the HADES acceptance as well as acceptance-corrected distributions, which are compared to a resonance model. The sensitivity of the data to the yield and production angular distribution of Δ (1232) and higher-lying baryon resonances is shown, and an improved parameterization is proposed. The extracted cross-sections are of special interest in the case of pp → pp η , since controversial data exist at 2.0GeV; we find \ensuremathσ=0.142±0.022 mb. Using the dielectron channels, the π0 and η Dalitz decay signals are reconstructed with yields fully consistent with the hadronic channels. The electron invariant masses and acceptance-corrected helicity angle distributions are found in good agreement with model predictions

Whole Tumor Histogramm-profiling of Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Images reflects tumorbiological features of Primary Central Nervous System Lymphoma

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Parametern in der bildgebenden Diagnostik mittels Diffusion-Weighted Imaging und histopathologischen Eigenschaften von primären Lymphomen des zentralen Nervensystems. Hierzu wurden die bioptischen Resektate von 21 Patient*innen mit der gesicherten Diagnose eines primären Lymphoms des zentralen Nervensystems neuropathologisch untersucht. Es wurden der Ki-67 Index, die Zellzahl und das durchschnittliche sowie gesamte Zellkern-Areal bestimmt. In der bildgebenden Diagnostik erfolgte die Untersuchung der MRT Bildgebung der Patient*innen. Die MRT Daten wurden vor der neurochirurgisch durchgeführten bioptischen Sicherung der Läsionen erhoben und beinhalteten mindestens eine Diffusions-gewichtete Aufnahme, ein ADC Mapping, eine T1 Sequenz vor und nach Kontrastmittelgabe sowie eine T2_tirm_tra_dark_fluid Sequenz. Es erfolgte dann eine Markierung der kontrastmittelaufnehmenden Läsionen in der T1 Sequenz nach Kontrastmittelgabe in jeder axialen Schicht, welche von der Raumforderung betroffen war. Bei multilokulären Befunden wurde die Läsion ausgewählt, welche schlußendlich neurochirurgisch bioptiert wurde. Mittels eines DICOM Image Analysis Programms auf der Basis von Matlab wurden dann die getätigten Markierungen auf die korrespondierenden ADC-Maps übertragen, sodass schlußendliche eine diffusions-gewichtete MRT Untersuchung des Gesamt-Tumors ermöglicht wurde. In dem berechneten Histogram Datensatz wurde folgende Parameter einbezogen: ADC mean, ADC min, ADC max, ADC p10, ADC p25, ADC p75, ADC p90, ADCmodus, ADCmedian, Skewness, Kurtosis und Entropy. Hierauf erfolgte die statistische Aufarbeitung der Daten und Untersuchung auf vorhandene Korrelationen mittels des Analyse-Programms SPSS 23.0. Dazu erfolgte zunächst die beschreibende Analyse der Daten mittels Mittelwert, Standardabweichung und Feststellung von Minimum und Maximum. Sodann erfolgte die Untersuchung der Daten bezüglich einer Gauß-/Normal- Verteilung mittels des Shapiro-Wilk-Tests. Schlußendlich erfolgte dann eine Untersuchung der Korrelationen mittels des Pearson Korrelationsskoeffizienten für die normalverteilten Daten sowie mittels Spearman-Rho Rank-Order Korrelation für die nicht normalverteilten Daten. Ein statistisches Signifikanzniveau von P<0,05 wurde festgelegt. Es lässt sich zusammenfassend bezüglich der Ergebnisse darstellen, dass verschiedene statistisch signifikante Korrelationen zwischen Parametern der diffusions-gewichteten Bildgebung sowie histopathologischer Parameter bei primären Lymphomen des zentralen Nervensystems gefunden wurden. Im Detail konnte eine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Kurtosis des ADC-Histograms und der histopathologischen Zellzahl gezeigt werden, zwischen den niedrigeren Perzentilen der ADC Werte (p10, p25) und der Zellzahl sowie der Zellkern beinhaltenden Areale und eine signifikante Korrelation zwischen dem ADCmean Wert und dem Ki-67 Index sowie des gesamten Zellkern beinhaltenden Areals. Zudem wurde eine inverse Korrelation zwischen der 90. ADC Perzentile und dem Ki-67 Index festgestellt. Hieraus sind verschiedene Schlussfolgerungen möglich. Zum einen zeigt die diffusions-gewichtete Untersuchung des gesamten Tumors Korrelationen mit Parametern der histopathologischen Differenzierung, welche sich im klinischen Verlauf bei primären Lymphomen des zentralen Nervensystems widerspiegeln. Die Technik ist also eine gute Ergänzung der bereits beschriebenen Differenzierung mittels diffusionsgewichteter singulärer Region of Interest Untersuchung. Somit können bereits vor neurochirurgischer Sicherung der Läsionen und somit vor Beginn einer Behandlung Aussagen über die wahrscheinliche Tumorarchitektur bzw. histopathologische Eigenschaften getroffen werden. Zum anderen scheint diese Technik im Rahmen weiterer Studien und Forschungen ein verheißungsvoller Kandidat für die Entwicklung bildgebender Marker zur Kontrolle beispielsweise des Tumorverhaltens bei medikamentöser Therapie zu sein. Außerdem ist es denkbar, die Ergebnisse der Untersuchungen bei primären Lymphomen des zentralen Nervensystems auf andere Tumorentitäten zu erweitern, und somit die Vorteile dieser nicht invasiven und leicht verfügbaren Methode bei verschiedenen Krankheitsbildern anzuwenden. Für diese Weiterentwicklung der Technik bedarf es jedoch noch ausführlicher Studien, insbesondere die Vergrößerung der Patient*innenkollektive, eine Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen technischen Systemen und Untersuchern und prospektive Studiendesigns sind noch zu erreichende Ziele

Comparison of neoadjuvant chemoradiation with carboplatin/ paclitaxel or cisplatin/ 5-fluoruracil in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus

Abstract Purpose Neoadjuvant chemoradiation (nCRT) is the treatment of choice for patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus (SCC). Today radiation oncologists can choose between two different therapy regimes including chemoradiation with cisplatin and 5-fluoruracil (CDDP/5FU) and chemoradiation analogue to the CROSS-regime with carboplatin and paclitaxel (Carb/TAX). However, there is a lack of studies comparing these regimes, especially for the subgroup of patients with SCC. In this study, we want to compare nCRT with CDDP/5FU and nCRT with Carb/TAX for patients with locally advanced SCC. Patients and methods We retrospectively compared 20 patients who were scheduled for nCRT with a total radiation dose of 41.4 Gy (daily dose of 1.8 Gy) and weekly chemotherapy with carboplatin (Area under the curve 2) and Paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) according to the CROSS-regime to 31 patients who were scheduled for nCRT with a total radiation dose of 45 Gy (daily dose of 1.8 Gy) and simultaneous chemotherapy with cisplatin (20 mg/m2/d) and 5-fluoruracil (500 mg/m2/d) on day 1–5 and day 29–33. For the per-protocol (PP) analysis, per protocol treatment was defined as either complete radiation with 41.4 Gy, at least three complete cycles of Carb/TAX and subsequent surgery or complete radiation with 45 Gy, at least one complete cycle of CDDP/5FU and subsequent surgery. Results Fifty-one patients (31 patients treated with CDDP/5FU and 20 patients treated with Carb/TAX) were evaluated for the intention-to-treat (ITT) analysis and 44 patients (26 patients treated with CDDP/5FU and 18 patients treated with Carb/TAX) were evaluated for the PP analysis. No significant differences were seen for baseline and tumor characteristics like age, sex, TNM-stage, grading and tumor extension between patients treated with Carb/TAX and patients treated with CDDP/5FU. The most common tumor regression grade after nCRT was grade I as classified by Becker et al., which was observed in 84 and 79% of patients. No significant differences in tumor regression grades were seen between both regimes. Postoperative insufficiency of the anastomosis was seen in 6 patients (33%) who were treated with Carb/TAX and 4 patients (15%) who were treated with CDDP/5FU (p = 0.273). Patients treated with CDDP/5FU developed significantly more cumulative hematologic III° (CTCAE) toxicities (58% vs 20%; p = 0.010) than patients treated with Carb/TAX. In contrast to that, there was no significant difference for overall survival (OS) and freedom from relapse (FFR) between treatment groups. Conclusion In this retrospective analysis, no significant difference was seen for OS and FFR between nCRT with CDDP/5FU and nCRT with Carb/TAX. However, the application of CDDP/5FU was associated with significantly more hematologic III°- toxicities compared to Carb/TAX. Future prospective trials should investigate if these results are reproducible in randomized patient cohorts

Characterization of extracellular vesicles from preconditioned human adipose-derived stromal/stem cells

Cell-free therapy using extracellular vesicles (EVs) from adipose-derived mesenchymal stromal/stem cells (ASCs) seems to be a safe and effective therapeutic option to support tissue and organ regeneration. The application of EVs requires particles with a maximum regenerative capability and hypoxic culture conditions as an in vitro preconditioning regimen has been shown to alter the molecular composition of released EVs. Nevertheless, the EV cargo after hypoxic preconditioning has not yet been comprehensively examined. The aim of the present study was the characterization of EVs from hypoxic preconditioned ASCs. We investigated the EV proteome and their effects on renal tubular epithelial cells in vitro. While no effect of hypoxia was observed on the number of released EVs and their protein content, the cargo of the proteins was altered. Proteomic analysis showed 41 increased or decreased proteins, 11 in a statistically significant manner. Furthermore, the uptake of EVs in epithelial cells and a positive effect on oxidative stress in vitro were observed. In conclusion, culture of ASCs under hypoxic conditions was demonstrated to be a promising in vitro preconditioning regimen, which alters the protein cargo and increases the anti-oxidative potential of EVs. These properties may provide new potential therapeutic options for regenerative medicine

Neoadjuvant versus definitive chemoradiation in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus

Abstract Background Multimodal treatment with neoadjuvant chemoradiation followed by surgery (nCRT + S) is the treatment of choice for patients with locally advanced or node-positive esophageal squamous cell carcinoma (E-SCC). Those who are unsuitable or who decline surgery can be treated with definitive chemoradiation (dCRT). This study compares the oncologic outcome of nCRT + S and dCRT in E-SCC patients. Methods Between 2011 and 2017, 95 patients with E-SCC were scheduled for dCRT or nCRT+ S with IMRT at our department. Patients undergoing dCRT received at least 50 Gy and those undergoing nCRT + S received at least 41.4 Gy. All patients received simultaneous chemotherapy with either carboplatin and paclitaxel or cisplatin and 5-fluoruracil. We retrospectively compared baseline characteristics and oncologic outcome including overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and site of failure between both treatment groups. Results Patients undergoing dCRT were less likely to have clinically suspected lymph node metastases (85% vs. 100%, p = 0.019) than patients undergoing nCRT + S and had more proximally located tumors (median distance from dental arch to cranial tumor border 20 cm vs. 26 cm, p < 0.001). After a median follow up of 25.6 months for surviving patients, no significant differences for OS and PFS were noticed comparing nCRT + S and dCRT. However, the rate of local tumor recurrence was significantly higher in patients treated with dCRT than in those treated with nCRT + S (38% vs. 10%, p = 0.002). Within a multivariate Cox regression model, age, tumor location, and tumor grading were the only independent parameters affecting OS and PFS. In addition to that, proximal tumor location was the only parameter independently associated with an increased risk for local treatment failure. Conclusion In E-SCC patients treated with either dCRT or nCRT + S, a higher rate of local tumor recurrence was seen in patients treated with dCRT than in patients treated with nCRT + S. There was at least a trend towards an improved OS and PFS in patients undergoing nCRT + S. However, this should be interpreted with caution, because proximal tumor location was the only parameter independently affecting the risk of local tumor recurrence