Targeted alpha-radionuclide therapy of functionally critically located gliomas with 213Bi-DOTA-[Thi8,Met(O2)11]-substance P: a pilot trial

Purpose: Functionally critically located gliomas represent a challenging subgroup of intrinsic brain neoplasms. Standard therapeutic recommendations often cannot be applied, because radical treatment and preservation of neurological function are contrary goals. The successful targeting of gliomas with locally injected beta radiation-emitting 90Y-DOTAGA-substance P has been shown previously. However, in critically located tumours, the mean tissue range of 5mm of 90Y may seriously damage adjacent brain areas. In contrast, the alpha radiation-emitting radionuclide 213Bi with a mean tissue range of 81µm may have a more favourable toxicity profile. Therefore, we evaluated locally injected 213Bi-DOTA-substance P in patients with critically located gliomas as the primary therapeutic modality. Methods: In a pilot study, we included five patients with critically located gliomas (WHO grades II-IV). After diagnosis by biopsy, 213Bi-DOTA-substance P was locally injected, followed by serial SPECT/CT and MR imaging and blood sampling. Besides feasibility and toxicity, the functional outcome was evaluated. Results: Targeted radiopeptide therapy using 213Bi-DOTA-substance P was feasible and tolerated without additional neurological deficit. No local or systemic toxicity was observed. 213Bi-DOTA-substance P showed high retention at the target site. MR imaging was suggestive of radiation-induced necrosis and demarcation of the tumours, which was validated by subsequent resection. Conclusion: This study provides proof of concept that targeted local radiotherapy using 213Bi-DOTA-substance P is feasible and may represent an innovative and effective treatment for critically located gliomas. Primarily non-operable gliomas may become resectable with this treatment, thereby possibly improving the prognosi

Successful receptor-mediated radiation therapy of xenografted human midgut carcinoid tumour

Somatostatin receptor (sstr)-mediated radiation therapy is a new therapeutic modality for neuroendocrine (NE) tumours. High expression of sstr in NE tumours leads to tumour-specific uptake of radiolabelled somatostatin analogues and high absorbed doses. In this study, we present the first optimised radiation therapy via sstr using [177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate given to nude mice xenografted with the human midgut carcinoid GOT1. The tumours in 22 out of 23 animals given therapeutic amounts showed dose-dependent, rapid complete remission. The diagnostic amount (0.5 MBq [177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate) did not influence tumour growth and was rapidly excreted. In contrast, the therapeutic amount (30 MBq [177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate) induced rapid tumour regression and entrapment of 177Lu so that the activity concentration of 177Lu remained high, 7 and 13 days after injection. The entrapment phenomenon increased the absorbed dose to tumours from 1.6 to 4.0 Gy MBq−1 and the tumours in animals treated with 30 MBq received 120 Gy. Therapeutic amounts of [177Lu-DOTA0-Tyr3]-octreotate rapidly induced apoptosis and gradual development of fibrosis in grafted tumours. In conclusion, human midgut carcinoid xenografts can be cured by receptor-mediated radiation therapy by optimising the uptake of radioligand and taking advantage of the favourable change in biokinetics induced by entrapment of radionuclide in the tumours

Spät-Neurotoxizität der diffusiblen Beta-Radiopeptid-Brachytherapie im Vergleich zur Alphatherapie

Das entscheidende Kriterium der Malignität von glialen Hirntumoren der WHO-Grade II-IV ist die diffuse Tumorzell-Infiltration von gesundem Hirngewebe. Das weitere Kriterium der Knotenbildung – mit Ausnahme der Gliomatosis cerebri, einer rein infiltrativen seltenen Unterform – ist bedingt durch die noch ungenügende Darstellung der Tumorinfiltrationszone durch die diversen Bildgebungsverfahren. Maligne Gliome bilden keine Tumorkapsel und deshalb auch keine abgrenzbaren Knoten. Vielmehr erstreckt sich der Infiltrationsgradient über die gesamte ipsi- und kontralaterale Hirnhälfte. Frühere Beschreibungen dieses Phänomens, im Handbuch für Neurochirurgie durch den Kölner Neuropathologen K.J. Zülch (1) zusammengefasst, wurden in den 1970ern durch den amerikanische Neuropathologen Peter Burger vertieft anhand von Ganzhirn-Gewebeschnitten von malignen Gliomen. Diese Infiltration von gesundem Hirngewebe durch Gliomzellen ist aus therapeutischer Sicht der Schlüsselfaktor, welcher die Malignität der Gliome der WHO Grade II-IV definiert. Die zunehmende Infiltrationsdichte vom niedriggradigen Gliom bis hin zum Glioblastom erklärt auch den viel rascheren Verlauf der Erkrankung beim hochmalignen Gliom. Dieses infiltrative Verhalten der Gliomzellen ist der eigentliche Grund, warum alle Gliome mit Ausnahme der seltenen pilozytischen Grad I Astrozytome nicht heilbar sind, selbst wenn es gelingt, die nodulären Anteile gut zu kontrollieren. Bei der Brachytherapie kommen therapeutische Radionuklide zum Einsatz, die entweder als eingekapselte ruhende Strahlenquellen stereotaktisch implantiert oder in ihrer modernisierten Form als radioaktive Injektionslösung in ein Kapsel-Kathetersystem injiziert werden. Dabei werden radioaktiv markierte kleinmolekulare Peptidemoleküle lokoregional in die Resektionshöhle oder direkt in die Tumormasse als gelöstes Radiopharmazeutikum injiziert (2). Die Peptidvektoren mit einem Molekulargewicht unter 2000 Dalton können bei optimaler Bioverteilung weite Teile des Gehirns durchdringen und an spezifische Rezeptoren auf der Tumorzelloberfläche andocken. Der Radiopeptid-Rezeptor-Komplex wird daraufhin internalisiert (2). Die metallischen Radioisotope sind stabil an einen DOTA-Chelator gekoppelt, welcher an das nicht bindende N-terminale Ende des Peptids konjugiert ist. Im Gegensatz zur alten Seeds-Technik werden nicht stationäre Strahlenquellen stereotaktisch implantiert, sondern es wird ein in einem Volumen von ca. 2 ml gelöstes Radiopharmazeutikum direkt in den Extrazellulärraum injiziert, in jenes Kompartiment also, in welchem die Tumorzellen entstehen, wachsen und wandern. Die Radiopeptidvektoren verteilen sich nach intratumoraler Injektion vor allem entlang der axonalen Bahnen durch Diffusion und Konvektion infolge des erhöhten intratumoralen Druckes. Sie durchdringen also das Gewebekompartiment, in welchem sich die malignen Gliome ausbreiten, unter Umgehung der Blut-Hirnschranke. Als therapeutische Nuklide kommen traditionellerweise Betastrahler, sog. Elektronenstrahler, zur Anwendung (2,3). In den letzten Jahren wurden aber auch erste klinische Studien mit Alphastrahlern durchgeführt (4,5). Das Nebenwirkungsprofil dieser Chelator-gebundenen metallischen Radionuklide hängt von den physikalischen Eigenschaften ab, genauer von der mittleren Reichweite, der Energie und der Halbwertszeit des jeweiligen Isotops. Der häufig verwendete Betastrahler Yttrium-90 hat eine mittlere Reichweite von 5mm und eine sehr hohe Energie von 2,1 MeV. Lutetium-177 hingegen hat nur eine Reichweite von 1mm eine viel niedrigere Energie von 0,13 MeV, hat also einen viel steileren Dosisabfall als Yttrium-90 und damit ein deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil, wenn die therapeutischen Elektronen in funktionell wichtigen Arealen freigesetzt werden. Die Schädigung von wichtigen Hirnzentren durch das hochenergetische Yttrium-90 kann auch als späte Fernwirkung auftreten, weil es sich um eine diffus infiltrative Krankheit handelt, deren Infiltrationsmuster bei der Diagnosestellung aufgrund fehlender diagnostischer Methoden gar nicht getreu abgebildet werden kann. Deswegen kann bei der Therapieplanung über mögliche Nebenwirkungen auch keine genaue Voraussage gemacht werden. Das erste Fallbeispiel zeigt, dass repetitiv applizierte, mit Yttrium-90 markierte Vektoren (z.B. Y-90 DOTAGA-Substanz P) noch viele Jahre nach Abschluss der Behandlung zu Nebenwirkungen führen können, und zwar an Orten , die ursprünglich gar nicht befallen schienen.JRC.G.I.5-Advanced Nuclear Knowledg