El sistema endógeno de serotonina no participa en la abstinencia opiácea, aunque su inhibición por estimulación del receptor 5-HT1A incrementa la eficacia antidisfórica de la clonidina en ratas

El objetivo del estudio fue discernir el papel del sistema endógeno de serotonina en la abstinencia opiácea, tanto en su vertiente somática como emocional, así como su posible interacción con los efectos de la clonidina. Con tal fin, se empleó un protocolo basado en la lesión casi total de los principales centros serotoninérgicos del mesencéfalo, y también se bloqueó la actividad serotoninérgica mediante 8-hidroxi-dipropilaminotetralina (8-OHDPAT), agonista 5-HT1A. Los resultados indicaron que el sistema serotoninérgico no se encuentra involucrado en el síndrome somático de abstinencia y que la clonidina mantuvo su eficacia en el síndrome somático tras la depleción de serotonina. Los resultados también mostraron que el sistema de serotonina tampoco se encuentra involucrado en el síndrome emocional en la rata, evaluado mediante la aversión condicionada tras naloxona. Sin embargo, la eficacia antiaversiva de la clonidina se vio incrementada casi 10 veces tras la depleción casi completa de serotonina cerebral. Además, la inhibición farmacológica del sistema serotonérgico con 8-OHDPAT indujo efectos similares a la depleción serotoninérgica respecto a la eficacia antiaversiva de la clonidina. Por tanto, el uso combinado de compuestos agonistas del receptor 5- HT1A y clonidina podría ser eficaz para el tratamiento del síndrome de abstinencia opiáceo.The aim of the study was to discern the role of the endogenous serotonin system in opiate withdrawal, in both somatic and emotional aspects, along with its possible interaction with clonidine effects. To this end, a protocol based on near complete lesion of main serotonergic brain centers was carried out, and serotonin neurotransmission was also blocked by 8-hydroxy-dipropylaminotetraline (8-OHDPAT), 5- HT1A receptor agonist. The findings revealed that the serotonin system is not involved in somatic abstinence, and clonidine efficacy was not affected after serotonin depletion. The findings also revealed that the serotonin system is not involved in the emotional aspect of opiate abstinence, as measured through conditioned place aversion in rats. However, antiaversive clonidine efficacy was enhanced near 10 times following serotonin depletion. Moreover, 8-OHDPAT treatment induced similar effects on antiaversive clonidine efficacy to those found after serotonin depletion. Hence, the combined use of 5-HT1A receptor agonists and clonidine could be of value for treatment of opiate withdrawal syndrome

Existe-t-il dans la fumée de cigarettes des substances, autres que la nicotine, pouvant rendre compte de la puissance addictive du tabac ? (potentialisation des effets addictifs de la nicotine par les inhibiteurs des monoamines oxydases)

BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

Repeated Episodes of Heroin Cause Enduring Alterations of Circadian Activity in Protracted Abstinence

Opiate withdrawal is followed by a protracted abstinence syndrome consisting of craving and physiological changes. However, few studies have been dedicated to both the characterization and understanding of these long-term alterations in post-dependent subjects. The aim of the present study was to develop an opiate dependence model, which induces long-lasting behavioral changes in abstinent rats. Here, we first compared the effects of several protocols for the induction of opiate dependence (morphine pellets, repeated morphine or heroin injections) on the subsequent response to heroin challenges (0.25 mg/kg) at different time points during abstinence (3, 6, 9 and 18 weeks). In a second set of experiments, rats were exposed to increasing doses of heroin and subsequently monitored for general circadian activity up to 20 weeks of abstinence. Results show that heroin injections rather than the other methods of opiate administration have long-term consequences on rats’ sensitivity to heroin with its psychostimulant effects persisting up to 18 weeks of abstinence. Moreover, intermittent episodes of heroin dependence rather than a single exposure produce enduring alteration of the basal circadian activity both upon heroin cessation and protracted abstinence. Altogether, these findings suggest that the induction of heroin dependence through intermittent increasing heroin injections is the optimal method to model long-term behavioral alterations during protracted abstinence in rats. This animal model would be useful in further characterizing long-lasting changes in post-dependent subjects to help understand the prolonged vulnerability to relapse

Repeated Episodes of Heroin Cause Enduring Alterations of Circadian Activity in Protracted Abstinence

Opiate withdrawal is followed by a protracted abstinence syndrome consisting of craving and physiological changes. However, few studies have been dedicated to both the characterization and understanding of these long-term alterations in post-dependent subjects. The aim of the present study was to develop an opiate dependence model, which induces long-lasting behavioral changes in abstinent rats. Here, we first compared the effects of several protocols for the induction of opiate dependence (morphine pellets, repeated morphine or heroin injections) on the subsequent response to heroin challenges (0.25 mg/kg) at different time points during abstinence (3, 6, 9 and 18 weeks). In a second set of experiments, rats were exposed to increasing doses of heroin and subsequently monitored for general circadian activity up to 20 weeks of abstinence. Results show that heroin injections rather than the other methods of opiate administration have long-term consequences on rats’ sensitivity to heroin with its psychostimulant effects persisting up to 18 weeks of abstinence. Moreover, intermittent episodes of heroin dependence rather than a single exposure produce enduring alteration of the basal circadian activity both upon heroin cessation and protracted abstinence. Altogether, these findings suggest that the induction of heroin dependence through intermittent increasing heroin injections is the optimal method to model long-term behavioral alterations during protracted abstinence in rats. This animal model would be useful in further characterizing long-lasting changes in post-dependent subjects to help understand the prolonged vulnerability to relapse

The Addition of five minor tobacco alkaloids increases nicotine-induced hyperactivity, sensitization and intravenous self-administration in rats

Several minor tobacco alkaloids have been found to exhibit properties pharmacologically relevant to the addictive profile of tobacco; however, little is known of their effects on a behavioural model of drug addiction. In this study we compared the locomotor and reinforcing effects of intravenous nicotine (30 μg/kg per infusion) vs. a cocktail of nicotine plus five minor alkaloids found in tobacco smoke (anabasine, nornicotine, anatabine, cotinine and myosmine). Rats were initially tested for their locomotor response to nicotine or nicotine plus the minor alkaloids with six intravenous injections over 1 h. We then assessed the spontaneous acquisition of intravenous self-administration with nicotine or nicotine plus the minor alkaloids, under a fixed-ratio 1 schedule followed by responding on a fixed-ratio 5 schedule, progressive-ratio schedule and a single within-session ascending dose–response test. The activity test was repeated following the progressive-ratio phase to assess locomotor sensitization. A second group of rats were then tested on the locomotor procedure to better clarify the role of each individual minor alkaloid in nicotine-induced locomotor activity. Compared to nicotine alone, addition of the minor tobacco alkaloids increased locomotor activity and increased locomotor sensitization following self-administration. During fixed-ratio 5, progressive ratio and the dose–response test, rats receiving nicotine plus the minor alkaloids responded significantly more than those receiving nicotine alone. Testing of each minor alkaloid in the second experiment indicated that anatabine, cotinine and myosmine individually increased nicotine-induced locomotor activity. These results suggest that the minor tobacco alkaloids, particularly anatabine, cotinine and myosmine, may increase the motivation for nicotine and thus facilitate smoking behaviour.12 page(s

High-efficacy 5-hydroxytryptamine 1A receptor activation counteracts opioid hyperallodynia and affective conditioning

Pain may become intractable as tolerance develops to opioids and the opioids, paradoxically, induce pain. We examined the hypothesis that the analgesia produced by the novel analgesic and high-efficacy 5-hydroxytryptamine (5-HT)1A receptor ago-nist (3-chloro-4-fluoro-phenyl)-[4-fluoro-4-{[(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]methyl}piperidin-1-yl]methanone, fumaric acid salt (F 13640) may counteract opioid-induced pain. In studies of the somatosensory quality of pain in infraorbital nerve-injured rats, morphine infusion (5 mg/day) by means of osmotic pumps initially caused analgesia (i.e., decreased the behavioral response to von Frey filament stimulation), followed by hyperallodynia and analgesic tolerance. Infusion of F 13640 (0.63 mg/day) prevented the development of opioid hyperallo-dynia and reversed opioid hyperallodynia once established. I

Tabac : comprendre la dépendance pour agir

D’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le tabac est actuellementresponsable de près de 5 millions de décès par an dans le monde. Lalutte contre le tabagisme est devenue une priorité de santé publique justifiantles initiatives prises au plan international telles que « Pour un monde sanstabac ». La convention-cadre proposée par l’OMS et adoptée en mai 2003par 47 états invite les pays à prendre des mesures reconnues comme efficaceset de les inscrire dans un cadre législatif (hausses des prix et des taxes,interdiction de la publicité, interdiction de fumer sur les lieux de travail et leslieux publics, campagnes d’éducation et de sensisbilisation, interdiction devente aux mineurs{).Le rapport Tobacco Control Country Profiles (TCCP) rassemblant les donnéesde 196 pays en 2003 met l’accent sur la très forte progression du tabagismedans les pays en développement. Si environ 50 % des décès surviennentactuellement dans les pays riches, 70 % concerneront les pays en développementd’ici 2020. Dans les pays riches, la prévalence du tabagisme masculinest approximativement de 35 % et de 50 % dans les pays en développementet plus de 60 % en Chine. Si le tabagisme suit son rythme actuel, le tabacsera responsable d’un milliard de décès au cours du 21e siècle. La dépendancetabagique touche actuellement 1 milliard d’individus.En France, d’après l’enquête EROPP 20021 près de 12 millions de personnesparmi les 18 à 75 ans sont des fumeurs réguliers, c’est-à-dire qu’ils fument aumoins une cigarette par jour. Le tabagisme est reconnu comme la premièrecause de mortalité évitable. Les données les plus récentes indiquent que letabac est responsable chaque année de 60 000 décès. La prévalence tabagiquechez les jeunes de 18 à 25 ans si l’on considère tous ceux qui déclarent fumerne serait-ce que de temps en temps est proche de 50 %. Ces données justi-fient pleinement la priorité politique française donnée à la lutte anti-tabaccomme celle suscitée au niveau international par l’OMS.La Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie(Mildt) a souhaité interroger l’Inserm à travers la procédure d’expertisecollective pour disposer des données scientifiquement validées les plusrécentes concernant les mécanismes d’installation de la dépendance au tabacet les moyens d’y faire face au plan individuel et collectif. Une meilleurecompréhension de la dépendance et de ses déterminants devrait permettre demieux définir les politiques de prévention en particulier auprès des jeunes et d’améliorer l’aide médicale et psychologique apportée aux fumeurs grâce àl’avancée des connaissances.Le groupe d’experts réuni dans le cadre de ce travail a structuré sa réflexionautour des questions suivantes :• Quelles sont les données de prévalence sur le tabagisme et sur la dépendanceissues des études nationales et internationales ? Quels sont les résultatsdes études longitudinales sur les trajectoires des fumeurs (expérimentation,dépendance, arrêt, rechutes, arrêt définitif) ? Quels sont les modes d’installationet de maintien de la dépendance et les interactions avec la dépendance àd’autres substances psychoactives ?• Quels sont les facteurs de risque individuels impliqués dans la dépendanceau tabac (héritabilité familiale, traits de personnalité, comorbidités psychiatriques{)?• Quelles sont les données sur les gènes impliqués dans la dépendance tabagique? Existe-t-il une vulnérabilité génétique commune entre certains troublespsychiatriques (troubles de l’humeur, troubles anxieux{) et ladépendance tabagique ?• Quel est l’impact de l’exposition au tabac durant la vie fœtale dans l’installationd’une dépendance ? Quelle est l’influence de l’environnement familialet social sur l’acquisition de la dépendance au tabagisme ?• Quelles sont les données pharmacologiques concernant la nicotine et lesautres composés du tabac impliqués dans la dépendance ?• Quels sont les mécanismes d’action de la nicotine et des composés du tabacsur le système nerveux central ? Quelles sont les différentes voies de neurotransmetteursimpliquées dans la dépendance à la nicotine ? Quelles sont lesdonnées apportées par l’imagerie cérébrale ? Quels effets neurosensoriels de lanicotine ou autres composés du tabac seraient impliqués dans la dépendance?• Quelles données apportent les études chez l’animal sur le comportement dedépendance et sur le sevrage ?• Comment diagnostiquer et traiter la dépendance au tabac ? Quels sont lestraitements actuels et leur efficacité ? Quelles sont les nouvelles pistes médicamenteusesd’aide au sevrage tabagique ?L’interrogation des bases bibliographiques internationales a conduit à sélectionnerplus de 1 000 articles. Au cours de 9 séances de travail organiséesentre le mois de novembre 2002 et le mois d’octobre 2003, les experts ontprésenté une analyse critique et une synthèse des travaux publiés au planinternational sur les différents aspects de la dépendance au tabac. A partir desconnaissances validées, les experts ont proposés des recommandationsconcernant la prévention et la prise en charge du tabagisme. Ils ont soulignél’intérêt de développer des recherches pluridisciplinaires pour combler lesnombreuses lacunes identifiées au cours de leur analyse. Plusieurs communicationsont apporté des compléments de connaissances sur les effets de lanicotine, les déterminants individuels et sociaux de la dépendance et les aspects comportementaux de l'arrêt du tabac