Colorectal cancer — the social significance of changes in the epidemiology and treatment options in Poland

W Polsce w 2011 roku do rejestrów nowotworów złośliwych wpłynęły informacje o ponad 144,3 tys. nowych zachorowań i stwierdzono ponad 92,5 tys. zgonów z tego powodu. W 2011 roku nastąpił przyrost zachorowań (o ok. 3,7 tys. nowych przypadków), natomiast liczba zgonów ponownie zmniejszyła się w stosunku do poprzedniego roku. Szacuje się (biorąc pod uwagę kompletność rejestracji), że w Polsce w 2011 roku u około 154 tys. osób rozpoznano chorobę nowotworową i ponad 320 tys. osób żyło z diagnozą nowotworową postawioną w ciągu poprzedzających 5 lat. Drugim co do częstości występowania jest nowotwór jelita grubego (okrężnica i odbytnica). Nowotwory jelita grubego charakteryzują się wzrostową tendencją zarówno zachorowalności oraz umieralności. Wstępne dane NFZ za rok 2013 wskazują na chorobowość przekraczającą 91 tys. chorych z tymi rozpoznaniami (C18–C21) oraz sumaryczne wydatki na świadczenia zdrowotne (diagnostyczne i terapeutyczne) udzielone tym chorym na poziomie 1083 mln zł. Jak wynika z analiz przeprowadzonych przez NFZ, nowotwory jelita grubego są obecnie drugim (po raku piersi) najbardziej kosztochłonnym rozpoznaniem onkologicznym dla publicznego systemu ochrony zdrowia. Według analizy wydatków Zakładu Ubezpieczeń Społecznych związanych z tymi rozpoznaniami (138,3 mln zł w 2010 r.) nowotwory jelita grubego stanowią drugą w kolejności (po raku piersi) najbardziej kosztochłonną dla ZUS przyczyną absencji chorobowej i rent wśród chorób onkologicznych. Leczenie celowane (ukierunkowane molekularnie) ma od kilku lat korzystny wpływ na rokowanie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach randomizowanych badań klinicznych II i III fazy oraz analiz retrospektywnych wskazują, że ten rodzaj leczenia może przyczyniać się do poprawy wyników leczenia między innymi w zakresie przeżycia całkowitego, przeżycia bez progresji choroby oraz wskaźnika odpowiedzi obiektywnych. Zastosowanie leczenia celowanego anty-EGFR w pierwszej linii terapii zaawansowanego raka jelita grubego pozwala na poprawę mediany czasu przeżycia u części chorych nawet o 6–8 miesięcy względem klasycznych schematów chemioterapii. Jednak fakt uzyskiwania korzyści klinicznych jedynie u części chorych determinuje konieczność selektywnej kwalifikacji pacjentów oraz identyfikację czynników predykcyjnych, których poznanie stało się podstawą do wprowadzenia do praktyki klinicznej standardu oznaczania obecności określonych mutacji genowych. Między innymi dzięki znajomości tych czynników jesteśmy w stanie zapobiec podaniu leku choremu, u którego terapia celowana nie zadziała lub pogorszy rokowanie. Zasadniczym warunkiem poprawy wyników leczenia chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego będzie zatem nie tylko udostępnienie leczenia celowanego w pierwszej linii terapii, ale również szeroki dostęp pacjentów do oznaczeń molekularnych i genetycznych, optymalnie finansowanych przez płatnika publicznego.The cancer registries in 2011 received information on more than 144.3 thousand of new cases and more than 92.5 thousand of deaths in Poland. There was an increase in incidence (approximately 3.7 thousand of new cases), while the number of deaths decreased again compared to the previous year. It is estimated (taking into account the completeness of registration) that in Poland in 2011, approximately 154 thousand people were diagnosed with cancer and were more than 320 thousand persons lived with diagnosis of cancer made during the previous five years. The second most common type of cancer is colorectal cancer (colon and rectum). Tumors of the colon are characterized an increasing trend of morbidity and mortality. Preliminary data of National Health Fund in 2013 indicates a prevalence exceeding 91 thousand patients with this diagnosis (C18–C21) and the sum of expenditures on health care services (diagnostic and therapeutic) provided to the sick at the level of 1.083 mln PLN. According to the analysis carried out by the National Health Fund, colorectal cancer is now the second (after breast cancer) most cost-consuming cancer for the public health care system regarding the total costs of diagnostic and therapeutic services. Analyzing Social Security Insitution expenses on social welfare benefits associated with this cancer (138.3 mln PLN in 2010), colorectal cancer is the second most cost-consuming for Social Security Insitution (after breast cancer) due to sickness absence and incapacity to work among patients with oncological diseases. For the last few years molecularly targeted treatment has brought beneficial effects on prognosis of patients with advanced colorectal cancer. The results of the last years of randomized trials II and III phase and retrospective analyzes indicate that this type of treatment may contribute to the improvement of results, among others, overall survival, progression-free survival and objective response rate. The use of targeted therapies anti-EGFR in the first line treatment of advanced colorectal cancer allows for improvement in median of overall survival in some patients up to 6–8 months compared to classical chemotherapy regimens. However, the fact of obtaining clinical benefits in some patients only, determines the need for selective enrollment of patients and the identification of predictive factors. Thus the knowledge of predictive factors became the basis for the introduction into clinical practice standard for determining the presence of a specific gene mutations. Moreover, we are knowledgable to prevent the administration of the drug to the patient, in whom targeted therapy does not work or deteriorates prognosis. An essential condition for further improving the results of treatment of patients with advanced colorectal cancer will therefore not only enables patients to undergo targeted therapies in first-line therapy but also allow them to obtain molecular and genetic diagnostics optimally financed by the public payer

Panitumumab and inhibition of the epidermal growth factor receptor signaling in the treatment of metastatic colorectal cancer

Panitumumab is a human monoclonal antibody that targets epidermal growth factor receptor (EGFR) approved for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). The current use of panitumumab is, however, restricted to the management of patients who have failed chemotherapy with irinotecan and oxaliplatin. The results of a phase III studies published in 2010 made it possible to demonstrate clinical benefit from using panitumumab in combination with first- or second-line chemotherapy in mCRC, at the same time confirming in prospective setting the benefits of using anti-EGFR treatments only in the group of patients without the KRAS mutation. We present the results of these studies and discuss selected communications from ASCO 2010 and WCGI 2010 related to anti-EGFR treatment in mCRC. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 290–300Panitumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym nakierowanym na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), zarejestrowanym do stosowania u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Obecnie stosowanie panitumumabu ogranicza się do leczenia chorych po niepowodzeniu chemioterapii z wykorzystaniem irynotekanu i oksaliplatyny. Wyniki opublikowanych w 2010 badań III fazy pozwoliły na wykazanie korzyści klinicznych ze stosowania panitumumabu w połączeniu z chemioterapią w pierwszej i drugiej linii leczenia raka jelita grubego z przerzutami, jednocześnie potwierdzając w badaniach prospektywnych korzyść z leczenia anty-EGFR wyłącznie w grupie pacjentów, u których nie występuje mutacja w obrębie KRAS. W niniejszym artykule przedstawiono wyniki tych badań, a także omówiono wybrane doniesienia z konferencji ASCO 2010 i WCGI 2010 dotyczące problematyki leczenia anty-EGFR w przerzutowym raku jelita grubego. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 290–30

ShapeGTB: the role of local DNA shape in prioritization of functional variants in human promoters with machine learning

Motivation The identification of functional sequence variations in regulatory DNA regions is one of the major challenges of modern genetics. Here, we report results of a combined multifactor analysis of properties characterizing functional sequence variants located in promoter regions of genes. Results We demonstrate that GC-content of the local sequence fragments and local DNA shape features play significant role in prioritization of functional variants and outscore features related to histone modifications, transcription factors binding sites, or evolutionary conservation descriptors. Those observations allowed us to build specialized machine learning classifier identifying functional single nucleotide polymorphisms within promoter regions—ShapeGTB. We compared our method with more general tools predicting pathogenicity of all non-coding variants. ShapeGTB outperformed them by a wide margin (average precision 0.93 vs. 0.47–0.55). On the external validation set based on ClinVar database it displayed worse performance but was still competitive with other methods (average precision 0.47 vs. 0.23–0.42). Such results suggest unique characteristics of mutations located within promoter regions and are a promising signal for the development of more accurate variant prioritization tools in the future

Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer

Leczenie zaawansowanego raka żołądka ewoluowało w ciągu ostatnich 20 lat od leczenia wspomagającego do chemioterapii wielolekowej, co wiąże się z poprawą mediany przeżycia całkowitego z 3 do 11 miesięcy. W praktyce klinicznej, ale także w zaleceniach ekspertów, w dalszym ciągu brakuje konsensusu odnośnie wskazań do leczenia paliatywnego, składu chemioterapii, a także złożoności programów chemioterapii (programy dwu- czy trójlekowe) oraz zasadności leczenia kolejnych linii. Klasyczne programy chemioterapii paliatywnej raka żołądka opierają się na przedłużonym wielodobowym stosowaniu 5-fluorouracylu (5-FU). W tym zakresie istotną odmianę wprowadziło zastosowanie kapecytabiny — doustnej fluoropirymidyny mającej charakter proleku, która dzięki postaci farmaceutycznej i metabolizmowi w tkankach guza nowotworowego pozwala na uzyskanie wysokiej aktywności przeciwnowotworowej. W badaniach III fazy REAL-2 i ML17032 wykazano, że w połączeniu z pochodnymi platyny jest ona nie mniej skuteczna od 5-FU w analogicznych schematach leczenia u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka. Dodatkowo metaanaliza powyższych badań wykazała, iż stosowanie kapecytabiny zamiast 5-FU istotnie wydłuża przeżycie całkowite, nie wpływając znacznie na profil toksyczności i czas do progresji. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat miejsca kapecytabiny w leczeniu raka żołądka w kontekście badań rejestracyjnych oraz pozarejestracyjnych, zidentyfikowanych w ramach przeglądu systematycznego literatury. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 3: 119–126Treatment of advanced gastric cancer has evolved over the past 20 years and includes adjuvant treatment as well as multidrug chemotherapy. Such treatments are associated with improved median overall survival rates between 3 and 11 months. In clinical practice, and also according to expert opinion, there is still no consensus regarding: the indications for the use of palliative treatment; the composition of chemotherapy; the complexity of chemotherapy programs (double- or triple-drug combinations); and the merits of second line treatments. Classical programs of palliative chemotherapy of gastric cancer are based on an extended multiday use of 5-fluorouracil (5-FU). In this respect, a significant change was brought about with the use of capecitabine, which is an orally-available prodrug form of fluoropyrimidine. The active metabolites of capecitabine display high anticancer activity. In Phase III of REAL-2 and ML17032 it was demonstrated that, in combination with platinum derivatives, capecitabine is not less effective than 5-FU in the same regimens when used for patients with advanced gastric cancer. A meta-analysis of these studies showed that the use of capecitabine, in place of 5-FU, significantly extended overall survival. Furthermore, the toxicity profile and time to progression appeared the same when the two drugs were compared. The paper presents the current state of knowledge relating to the use of capecitabine in the treatment of gastric cancer. To this end, both pre-registration and post-registration clinical studies were identified in the systematic review of the literature. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 3: 119–12

Wpływ radiochemioterapii na odległą jakość życia chorych leczonych operacyjnie z powodu raka żołądka

WSTĘP: Poprawa wyników leczenia raka żołądka (RŻ) szczególnie w następstwie coraz szerzej stosowanego leczenia skojarzonego sprawia, że coraz ważniejszym aspektem oceny odległych wyników leczenia jest zależna od terapii jakość życia Celem pracy jest porównanie odległej HRQoL chorych poddanych leczeniu uzupełniającemu w formie chemioradioterapii (CRT) według schematu MacDonalda, poprzedzonej wykonaniem gastrektomii. MATERIAŁ I METODY: W latach 2009–2012 w NIO-PIB w Warszawie 154 chorych, w tym 55 (35,7%) kobiet i 99(64,3%) mężczyzn, po gastrektomii (TG) z powodu RŻ, leczono uzupełniająco według schematu MacDonalda. Do badania włączono wszystkich (39) chorych wolnych od nowotworu w okresie obserwacji, którzy wyrazili na to zgodę. Grupę kontrolną (36 chorych) stanowili chorzy poddani wyłącznie leczeniu operacyjnemu w analogicznym zakresie. Jakość życia oceniano na podstawie kwestionariuszy EORTC: formularza ogólnego QLQ C-30. v.3.0 oraz modułu QLQ STO 22. WYNIKI: Wśród parametrów ocenianych w grupie badanej znamiennie gorsze oceny jakości życia dotyczyły jakości codziennego funkcjonowania FS (p = 0,007), wydolności fizycznej PF2 (p = 0,032) oraz statusu materialnego FI (p = 0,04). Nie wykazano różnic statystycznych w ocenie jakości życia przy pomocy kwestionariusza QLQ STO 22. PODSUMOWANIE: U osób wolnych od choroby nowotworowej żołądka CRT znamiennie obniża jakość życia w zakresie codziennego funkcjonowania, wydolności fizycznej oraz statusu materialnego. Odległa, zależna od stanu zdrowia jakość życia została uznana za dobrą

The international open-label early-access study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) in patients with pretreated metastatic colorectal cancer (phase IIIb)

n/

Molecular determinants archetypical to the phylum Nematoda

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Nematoda diverged from other animals between 600–1,200 million years ago and has become one of the most diverse animal phyla on earth. Most nematodes are free-living animals, but many are parasites of plants and animals including humans, posing major ecological and economical challenges around the world.</p> <p>Results</p> <p>We investigated phylum-specific molecular characteristics in Nematoda by exploring over 214,000 polypeptides from 32 nematode species including 27 parasites. Over 50,000 nematode protein families were identified based on primary sequence, including ~10% with members from at least three different species. Nearly 1,600 of the multi-species families did not share homology to Pfam domains, including a total of 758 restricted to Nematoda. Majority of the 462 families that were conserved among both free-living and parasitic species contained members from multiple nematode clades, yet ~90% of the 296 parasite-specific families originated only from a single clade. Features of these protein families were revealed through extrapolation of essential functions from observed RNAi phenotypes in <it>C. elegans</it>, bioinformatics-based functional annotations, identification of distant homology based on protein folds, and prediction of expression at accessible nematode surfaces. In addition, we identified a group of nematode-restricted sequence features in energy-generating electron transfer complexes as potential targets for new chemicals with minimal or no toxicity to the host.</p> <p>Conclusion</p> <p>This study identified and characterized the molecular determinants that help in defining the phylum Nematoda, and therefore improved our understanding of nematode protein evolution and provided novel insights for the development of next generation parasite control strategies.</p