The effects of serotonergic intervention on behavior and cerebral blood flow in obsessive-compulsive disorder

Psychiatrische stoornissen zijn zeer regelmatig voorkomende ziektebeelden die vaak grote gevolgen hebben voor het leven van patiënten. De ziekte heeft niet alleen invloed op de patiënt zelf, maar is tevens belastend voor andere gezinsleden, vrienden en kennissen. De klachten kunnen ook interfereren met prestaties op het werk. De obsessive-compulsieve stoornis (OCS) is in het dagelijks leven beter bekend als een ziekte die gepaard gaat met dwangklachten, waaronder bijvoorbeeld smetvrees of controledwang. Vaak vertellen mensen niet dat ze last hebben van deze klachten omdat ze zich ervoor schamen of niet weten dat het een ziekte is waarvoor behandelmogelijkheden bestaan. OCS komt in ongeveer 1,5% van de populatie voor en komt daarmee ongeveer even vaak voor als schizofrenie. OCS wordt gekenmerkt door dwanggedachten, zoals bijvoorbeeld de angst voor besmetting, ernstige twijfel of een handeling wel goed is gedaan of het volgen van vaste rigide regels voor bepaalde activiteiten (rituelen). Daarnaast komen dwanghandelingen voor, zoals heel frequent handen wassen, vele malen controleren of sloten van deuren of gaskranen wel dicht zijn. De dwangklachten brengen ernstige onrust en angst met zich mee, waar patiënten zeer onder lijden. Daarnaast kunnen de klachten uren per dag in beslag nemen. De gevolgen zijn niet onaanzienlijk; patiënten komen niet meer toe aan verplichtingen zoals bijvoorbeeld op tijd op het werk verschijnen of aan zorgtaken voor het gezin. Op de naasten heeft de ziekte een grote impact; zij moeten regelmatig naar de regels van de patiënt leven om deze zomin mogelijk te belasten en de minste angst te bezorgen. Dit brengt vaak conflicten in relaties teweeg en kan soms zelfs leiden tot het verbreken hiervan. Momenteel bestaat de behandeling van OCS uit medicatie en psychotherapie. De gouden standaard voor de behandeling met psychofarmaca is behandeling met antidepressiva die de serotonine huishouding in de hersenen beïnvloeden. Serotonine is één van de stoffen in de hersenen die informatie van de ene zenuwcel doorgeeft aan de volgende (neurotransmitter). De medicamenteuze behandeling heeft bij ongeveer 60% van de patiënten effect; een deel van deze patiënten wordt hiermee klachtenvrij, maar het overige deel van de mensen blijft met restklachten zitten. De medicatie langdurig moet worden gebruikt (jarenlang) om een opnieuw opvlammen van de ziekte te voorkomen. Veertig procent van de patiënten kunnen met medicatie echter niet worden geholpen. Naast medicijnen is cognitieve gedragstherapie een effectieve vorm van behandeling, waarbij patiënten leren om hun dwangklachten onder controle te krijgen. De huidige wetenschappelijke inzichten laten zien dat een aantal gebieden in de hersenen een belangrijke rol spelen in OCS. Uit het beeldvormend onderzoek is de betrokkenheid van de frontale cortex (voorhoofdskwab), het striatum en de thalamus (kernen in het midden van de hersenen) bij OCS gebleken. Deze gebieden maken deel uit van hersencircuits, waarin specifieke informatie wordt voortgeleid. Eén van de hypothesen van het onderliggend probleem bij OCS is dat een bepaald deel van de hersenen overactief is. Hierdoor zijn de gedachten over bijvoorbeeld besmet zijn niet vluchtig maar persisteren, waardoor deze gedachten steeds opnieuw worden ervaren. Als reactie op deze dwanggedachte zet een patiënt er een handeling tegenover (handen wassen) om de gedachte te verdrijven. Echter, mogelijk omdat het bepaalde hersengebied overactief is, blijft de gedachte steeds terugkeren en blijft betrokkene steeds maar weer de handen wassen. Onder normale omstandigheden komt er een zeer grote hoeveelheid aan informatie de hersenen binnen. Voordat deze tot ons bewustzijn doordringen worden deze echter al gefilterd door ons brein en wordt alleen de belangrijke informatie doorgelaten. Dit wordt de filterfunctie genoemd en het striatum heeft hierin waarschijnlijk een belangrijke rol. Bij OCS patiënten zou deze functie verstoord zijn. In verschillende onderzoeken waarbij klachten worden uitgelokt zie je een verhoogde activiteit in bovengenoemde hersengebieden. Wanneer patiënten worden behandeld en hun klachten verminderen, wordt er ook een daling in activiteit van betreffende hersengebieden gezien. Verschillende vragen over het ziektebeeld OCS blijven echter nog onbeantwoord; is het te voorspellen welke patiënten op welke medicijnen het beste zullen reageren? Behoren de verschillende dwangklachten tot hetzelfde ziektebeeld of bestaan er subtypen van de ziekte? Reageren de eventuele subtypen van de ziekten anders op verschillende behandelingen? Zijn er andere medicijnen die patiënten effectiever kunnen behandelen? Om OCS klachten te kunnen onderzoeken zijn er testsituaties ontwikkeld om dwangklachten bij patiënten voor een korte periode (ongeveer 2 uren) uit te lokken. Tijdens het ervaren van symptomen kunnen vervolgens vragenlijsten en metingen van verschillende aard worden verricht om meer inzicht in dit ziektebeeld te verkrijgen. Nadat de symptomen zijn weggeëbd wordt de testsituatie beëindigd. Deze tests, zogeheten symptoom-provocatie-tests (challenge-tests), kunnen worden uitgevoerd met farmacologische stoffen of door middel van voorwerpen waarvan bekend is dat ze bij betreffende patiënt klachten uitlokken. Uit de effectiviteit van antidepressiva die het serotonine systeem beïnvloeden bij OCS, blijkt de betrokkenheid van serotonine in dit ziektebeeld. De informatieoverdracht tussen zenuwcellen gebeurt door binding van de neurotransmitter aan een specifieke receptor. Voor de neurotransmitter serotonine zijn inmiddels 17 subtypen geïdentificeerd. Er zijn aanwijzingen dat een aantal subtypen een specifieke rol bij OCS zouden spelen. Eén van de meest onderzochte farmacologische stoffen bij OCS is mCPP (meta-chlorophenylpiperazine), dat affiniteit heeft voor de serotonine-2C-receptor. In dit proefschrift is onderzocht of bepaalde subtypen van de serotonine receptor een specifieke rol spelen bij OCS. Zowel de farmacologische stof mCPP werd onderzocht als ook sumatriptan, dat juist meer affiniteit heeft voor de serotonine-1D-receptor. In Hoofdstuk 2 worden de resultaten beschreven van een dubbelblind, placebo-gecontroleerd experiment waarbij 7 OCS-patiënten en 8 gezonde vrijwilligers een challenge test met mCPP (0.5 mg/kg p.o.) hebben ondergaan, en waarbij tevens een 99mTc-HMPAO-SPECT scan werd gemaakt. Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van de studie waarbij 7 OCS-patiënten een placebo-gecontroleerde, dubbelblinde challenge test met mCPP (0.5 mg/kg p.o.) ondergingen, en waarbij eveneens een 99mTc-HMPAO-SPECT scan en een MRI scan werden vervaardigd . De effecten van de serotoine-1D-receptor agonist sumatriptan werden onderzocht in hoofdstuk 4, waarbij 15 OCS-patiënten een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde symptoom-provocatie-test met sumatriptan 100 mg p.o. ondergingen. Zowel mCPP als sumatriptan bleek niet in staat om een significante (aanzienlijke) toename van dwangklachten te induceren. In de literatuur wordt in verschillende onderzoeken gevonden dat mCPP goed in staat is om een tijdelijke toename van dwangklachten te bewerkstelligen. Echter, er zijn ook verschillende onderzoeken beschreven waarin juist geen effect van mCPP op dwangklachten werd gezien. Deze verschillende resultaten kunnen worden verklaard door verschillen die er waren in het uitvoeren van de symptoom-provocatie-tests en de verschillende karakteristieken van patiënten (bijvoorbeeld geslacht, eerder medicatiegebruik, duur van de klachten, type klachten). Deze aspecten zouden een verklaring kunnen zijn voor de resultaten in dit proefschrift. Een andere verklaring voor de negatieve bevindingen in dit proefschrift ten aanzien van mCPP is de hoeveelheid mCPP in het bloed (mCPP-concentratie). In een aantal eerdere onderzoeken is gemeld dat bij patiënten die een hoge mCPP-concentratie hadden, weinig dwangklachten werden gerapporteerd. Maar bij lagere mCPP-spiegels werden juist meer dwangklachten gezien. Eén studie heeft dit onderzocht waarbij patiënten zowel een hoge als lage dosering mCPP kregen. Er werden respectievelijk weinig en veel dwangklachten gemeld 1. Een verschil in mCPP concentratie is daarom nog een mogelijke verklaring voor de wisselende resultaten in de literatuur en dit fenomeen zou nader moeten worden onderzocht. Sumatriptan was ook niet in staat om dwangklachten uit te lokken. Echter, er zijn een aantal kleinere onderzoeken die wel een toename van klachten beschrijven na toediening van sumatriptan. Daarnaast wordt er bij genetisch onderzoek gevonden dat de serotonine-1D-receptor een rol speelt bij OCS. Omdat er tot nu toe relatief weinig onderzoek naar de rol van de serotonine-1D-receptor bij OCS is gedaan, zal vervolgonderzoek hier meer helderheid over moeten verschaffen. Op grond van de huidige gegevens zou de rol van de serotonine-1D-receptor bij OCS niet direct kunnen worden uitgesloten. Tijdens de symptoom-provocatie-test zijn er meerdere factoren (voorzien en onvoorzien) welke de resultaten aanzienlijk kunnen beinvloeden. Als er bijvoorbeeld metingen van het angstniveau plaatsvinden kan het ook zijn dat er angst werd gemeten welke samenhing met het afnemen van bloed. Andersom kan de aanwezigheid van een arts juist geruststellend zijn waardoor er juist geen angst wordt gerapporteerd. In dit proefschrift wordt geconcludeerd dat standaardisering van symptoom-provocatie-tests een belangrijke factor is in de reproduceerbaarheid van dit soort onderzoek. In dit proefschrift is voorts met behulp van beeldvormend onderzoek onderzocht welke hersengebieden zijn betrokken bij OCS, nadat de symptomen met behulp van medicatie zijn verminderd. Tevens werd onderzocht welke hersengebieden betrokken zijn ten tijde van het manifest worden van OCS klachten. Het beeldvormend onderzoek werd verricht door middel van een SPECT-scan (Single Photon Emmision Computed Tomography) waarmee de bloeddoorstroming in de hersenen kan worden gemeten. Hiermee wordt informatie verkregen over de activiteit van verschillende hersengebieden en ook verandering in activiteit kan worden gemeten. Er werd tevens een MRI-scan vervaardigd om de precieze localisatie van de hersengebieden nauwkeurig te kunnen vastleggen. In Hoofdstuk 2 werd het effect van mCPP op de bloeddoorstroming in de hersenen gemeten met een 99mTc-HMPAO-SPECT scan. Om een meer nauwkeurige localisatie van de verschillende hersengebieden te waarborgen werd in Hoofdstuk 3 naast de 99mTc-HMPAO-SPECT scan een MRI scan gemaakt. Ondanks het feit dat in hoofdstuk 2 en 3 de toediening van mCPP geen significante toename van dwangklachten voor de hele groep liet zien, werd er wel een milde verergering van klachten gezien. De resultaten van de SPECT-scans waren dat er ten tijde van deze milde verergering van klachten een toename in de hersenactiviteit in met name de frontale cortex en het striatum was te zien. Het is denkbaar dat bij een bepaalde groep patiënten mCPP wel een toename van klachten laat zien, bijvoorbeeld mensen die lijden aan smetvrees, maar niet bij diegenen die last hebben van controledwang. Een aantal recente studies wijzen in deze richting 2. Bij een groep patiënten met OCS werden verschillende stimuli aangeboden die specifieke dwangklachten kunnen uitlokken: smetvrees, controledwang en verzameldwang. In deze studie werd gevonden dat de verschillende type symptomen verschillende hersengebieden activeerden. Dit zou een goede verklaring kunnen zijn waarom de eerdere onderzoeken steeds een iets ander resultaat laten zien. In die eerdere resultaten waren de patiënten die deelnamen aan het onderzoek namelijk niet geselecteerd op één type symptoom. In dit proefschrift wordt daarom geconcludeerd dat de rol van de hersengebieden bij patiënten met OCS duidelijker zullen worden wanneer verschillende symptoomgroepen van dit ziektebeeld apart zullen worden onderzocht. In hoofdstuk 5 werden 15 OCS-patiënten behandeld met het antidepressivum fluvoxamine gedurende 12 weken. Voorafgaande aan de behandeling en na 12 weken werd een 99mTc-HMPAO-SPECT scan vervaardigd en tevens een MRI scan gemaakt. Zeven van de 15 patiënten reageerden met een vermindering van klachten op de behandeling. Dit aantal was zoals verwacht op basis van eerdere bevindingen in de literatuur. Bij de patiënten die een vermindering van klachten rapporteerden, bleek de activiteit in de thalamus was verminderd. Dit werd echter niet gezien bij de patiënten waarbij fluvoxamine geen verbetering van klachten gaf. Eerder literatuuronderzoek geeft duidelijk de betrokkenheid aan van de thalamus in OCS en bevestigd dus de resultaten uit dit proefschrift. De thalamus lijkt een centrale rol te spelen in de bij OCS betrokken hersencircuits. De thalamus is een groot kerngebied in de hersenen en bestaat uit verschillende onderdelen. Het lijkt belangrijk om in de toekomst het OCS onderzoek ook te richten op de thalamus en met name op de betrokkenheid van de subthalame kernen bij OCS. REFERENCES 1. Erzegovesi S, Martucci L, Henin M, Bellodi L. Low versus standard dose mCPP challenge in obsessive-compulsive patients. Neuropsychopharmacology. 2001;24:31-36. 2. Mataix Cols D. Distinct neural correlates of washing, checking, and hoarding symptom. Archives of General Psychiatry. 2004;61:564.

Traduction, adaptation transculturelle francophone, validité et fiabilité du questionnaire sur la peur de chuter chez les blessés médullaires: "Spinal Cord Injuty - Falls Concern Scale (SCI-FCS)"

La peur de chuter chez les blessés médullaires apparaît comme un élément important dans leur quotidien. Il est important de pouvoir l’évaluer. Pour y remédier, un questionnaire a été développé, le « Spinal Cord Injury-Falls Concern Scale » (SCI- FCS). Cette étude vise l’évaluation de la validité de construit et la fiabilité de la version francophone du questionnaire SCI-FCS. Dix-huit personnes ont participé à cette étude. Pour la validation de construit, nous avons comparé les résultats du questionnaire francophone SCI-FCS aux scores des échelles de sévérité de fatigue (FSS), de mesure des troubles anxieux et dépressifs (HADS), de l’estime de soi sur la mobilité en fauteuil roulant (SEWMS), de l’évaluation de la peur de chuter sur l’échelle visuelle analogique (EVA) et au score de la question sur la peur de chuter. Pour la fiabilité, les participants ont répondu au même questionnaire à deux reprises à 4-7 jours d’intervalle

Synthesis and characterization of new chromium and aluminum metalloporphyrins in route to water-soluble buckminsterfullerene radical anion salts

Five new metalloporphyrins, \rm \lbrack Al\sp{III} (TPPCM)Cl\rbrack, \rm \lbrack Al\sp{III} (TPPCN)Cl\rbrack, \rm \lbrack Al\sp{III} (TPPC)Cl\rbrack, \rm \lbrack Cr\sp{III} (TPPCM)Cl\rbrack, and \rm \lbrack Cr\sp{III} (TPPCN)Cl\rbrack, have been synthesized and characterized as a first step toward the bulk synthesis of water-soluble C\sb{60}\sp{.-} salts. According to a literature report, Cr\rm \sp{II}(TPP) and (Al\rm \sp{III}(TPP)\sp{.-}\rbrack (TPP\sp{2{-}} = tetraphenylporphyrinato) reduce C\sb{60} to C\sb{60}\sp{.-} under proper solvent conditions to form an insoluble \rm \lbrack Cr\sp{III}(TPP)\rbrack\sp+(C\sb{60}\sp{.-}) or (Al\rm \sp{III}(TPP)\rbrack\sp+(C\sb{60}\sp{.-}) salt. Here it is proposed to derivatize these Cr\rm \sp{II} and Al\rm \sp{III} tetraphenylporphyrins with substituents on the phenyl rings to produce water-soluble \rm \lbrack Cr\sp{III} (TPPR)\rbrack\sp+(C\sb{60}\sp{.-}) and \rm \lbrack Al\sp{III} (TPPR)\rbrack\sp+(C\sb{60}\sp{.-}) salts. Initial electrochemical data for precursor \rm \lbrack Al\sp{III} (TPPCM)Cl\rbrack, \rm \lbrack Al\sp{III} (TPPCN)Cl\rbrack, \rm \lbrack Al\sp{III} (TPPC)Cl\rbrack, \rm \lbrack Cr\sp{III} (TPPCM)Cl\rbrack, and \rm \lbrack Cr\sp{III} (TPPCN)Cl\rbrack compounds suggest that adding water-solubilizing substituents does not interfere with the electron transfer between the reduced Al\rm \sp{III} and C\rm \sp{II} metalloporphyrins and C\sb{60}. Hence, there is potential to produce bulk amounts of water-soluble C\sb{60}\sp{.-} by this method. The radical anion has 150 A\sp2 of paramagnetic surface area (S = 1/2), and possible utility as a new magnetic resonance imaging contrast agent

Préparation de la sortie du service de traumatologie : perspectives des personnes âgées : étude exploratoire

Contexte : Le contexte sanitaire actuel conduit les hôpitaux à un nouveau défi pour la qualité des soins, notamment diminuer le temps d’hospitalisation des personnes poly-morbides en maintenant leur état de santé. Ainsi, une préparation de la sortie de l’établissement hospitalier adéquate est cruciale afin de faciliter le retour à domicile et d’éviter les complications. Objectif : L’objectif de cette étude est de comprendre les expériences vécues par des personnes âgées hospitalisées dans le processus de préparation de la sortie, en mettant en lumière leurs perspectives. Méthode : Une étude qualitative phénoménologique au travers de dix entretiens semi-dirigés a été menée dans un service de traumatologie. Résultats : L’analyse thématique a souligné six thèmes ras-semblés sous trois catégories : 1) une grande variabilité de la participation aux décisions concernant la sortie, 2) une implication de la famille non systématique et 3) une trajectoire de soins qui semble unidirectionnelle. Conclusion : La discussion replace ces trois dimensions dans une prise en charge globale avec notamment le concept de soins centrés sur la personne. Il en découle qu’il est difficile d’implémenter un modèle de soins spécifique à la préparation de la sortie si les concepts principaux du modèle ne sont pas aussi appliqués à la prise en charge globale. Importance pour la pratique : La préparation à la sortie d’un établissement de soins aigus devrait être une préoccupation de tous les soignants et la participation devrait être stimulée quotidiennement au travers des différents soins comme le modèle de soins le préconise. La communication peut également être améliorée.Background: The current health context leads hospitals to a new challenge regarding the quality of care: to reduce the time of hospitalization of polymorbid individuals while maintaining their health status. Thus, adequate discharge planning is crucial to facilitate the return home and avoid complications. Objective: This study aimed to understand the lived experiences of hospitalized elderly patients during the discharge planning process, highlighting their perspectives. Method: A qualitative phenomenological study using ten semi-structured interviews was conducted in a department of orthopedic surgery. Results: The thematic analysis highlighted six themes within three categories: 1) a large variability of participation in decision making, 2) non-systematic involvement of family members, and 3) the care pathway that seems unidirectional. Conclusion: The discussion places these three dimensions in global care within the concept of person-centered care. It is difficult to implement a specific model of care for discharge planning if the main concepts of the model are not applied to comprehensive care as well. Clinical implications: Discharge planning in acute care should be a concern for all caregivers, and participation should be stimulated daily through the various care processes as advocated in the care model. Communication between elderlies, their families and health professionals should also be improved

The Expression of the Short Isoform of Thymic Stromal Lymphopoietin in the Colon Is Regulated by the Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor-Gamma and Is Impaired during Ulcerative Colitis

International audienceThe etiology of inflammatory bowel diseases remains largely unknown. We previously demonstrated that the expression of the peroxisome proliferator activated receptor-gamma (PPARγ) is downregulated in colonic epithelial cells of patients with ulcerative colitis (UC). PPARγ is a nuclear receptor that modulates inflammation. We hypothesized that its deficiency may play a role in the loss of intestinal homeostasis through the control of immunomodulatory factors. We found that thymic stromal lymphopoietin (TSLP), an epithelial cytokine with pleiotropic functions, is regulated by PPARγ. While this cytokine possesses two isoforms, only the short form (sfTSLP) was regulated by PPARγ. sfTSLP mRNA expression was decreased both in PPARγ knock-down Caco2 cells and cells treated with PPARγ antagonist, whereas PPARγ agonists induced the expression of sfTSLP in Caco2 and T-84 cells. The response element activated by PPARγ was identified in the promoter of the sfTSLP gene by chromatin immunoprecipitation and gene reporter assays. The expression of sfTSLP was significantly decreased in the colonic mucosa of UC patients compared to controls and was correlated with PPARγ expression. Our results identified sfTSLP as a new PPARγ-target gene and support the hypothesis that, in UC, PPARγ deficiency in colonic mucosa could play a role in the loss of intestinal tolerance through an impaired sfTSLP expression

The Expression of the Short Isoform of Thymic Stromal Lymphopoietin in the Colon Is Regulated by the Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor-Gamma and Is Impaired during Ulcerative Colitis

The etiology of inflammatory bowel diseases remains largely unknown. We previously demonstrated that the expression of the peroxisome proliferator activated receptor-gamma (PPARγ) is downregulated in colonic epithelial cells of patients with ulcerative colitis (UC). PPARγ is a nuclear receptor that modulates inflammation. We hypothesized that its deficiency may play a role in the loss of intestinal homeostasis through the control of immunomodulatory factors. We found that thymic stromal lymphopoietin (TSLP), an epithelial cytokine with pleiotropic functions, is regulated by PPARγ. While this cytokine possesses two isoforms, only the short form (sfTSLP) was regulated by PPARγ. sfTSLP mRNA expression was decreased both in PPARγ knock-down Caco2 cells and cells treated with PPARγ antagonist, whereas PPARγ agonists induced the expression of sfTSLP in Caco2 and T-84 cells. The response element activated by PPARγ was identified in the promoter of the sfTSLP gene by chromatin immunoprecipitation and gene reporter assays. The expression of sfTSLP was significantly decreased in the colonic mucosa of UC patients compared to controls and was correlated with PPARγ expression. Our results identified sfTSLP as a new PPARγ-target gene and support the hypothesis that, in UC, PPARγ deficiency in colonic mucosa could play a role in the loss of intestinal tolerance through an impaired sfTSLP expression