Impact of dose and surface features on plasmatic and liver concentrations of biodegradable polymeric nanocapsules.

The effect of polymeric nanocapsule dose on plasmatic and liver concentrations 20 min after intravenous administration in mice was evaluated. Nanocapsules were prepared with different polymers, namely, poly(D,Llactide) (PLA), polyethylene glycol-block-poly(D,L-lactide) (PLA-PEG), and PLA with chitosan (PLA-Cs) and compared with a nanoemulsion. These formulations were labelled with a phthalocyanine dye for fluorescent detection. The nanostructures had narrow size distributions upon separation by asymmetric flow field flow fractionation with static and dynamic light scattering detection, with average hydrodynamic diameters in the 130?300 nm range, negative zeta potentials, except PLA-Cs nanocapsules, which had a positive zeta potential. Flow cytometry revealed uptake mostly by monocytes and neutrophils in mice and human blood. PLA nanocapsules and the nanoemulsion showed dose-dependent plasma concentrations, where the percentage of plasmatic fluorescence increased with increasing administered dose. In contrast, PLA-PEG nanocapsules led to a dose-independent plasmatic profile. PLA-Cs nanocapsules showed the lowest plasmatic and liver levels of fluorescence at all administered doses and significant intravenous toxicity in mice. This work demonstrates the importance of considering the nanocarrier dose when evaluating pharmacokinetic and biodistribution data and emphasizes the role of surface features in determining the plasmatic and liver concentrations of a poorly soluble lipophilic encapsulated compound

Desenvolvimento de nanoemuls?o fotoprotetora de Passiflora edulis.

O surgimento de in?meras doen?as, como o c?ncer de pele e o fotoenvelhecimento est?o relacionados com a radia??o solar em excesso, constituindo um consider?vel problema de sa?de p?blica. O desenvolvimento fotoprotetores t?m sido estimulado com o intuito de proteger a pele dos efeitos nocivos da radia??o ultravioleta (UV). O objetivo do presente trabalho foi avaliar o potencial fotoprotetor (FPS) do extrato etan?lico bruto (EB) de Passiflora edulis; a associa??o com a nanoemuls?o e a atividade fotoprotetora; al?m de caracterizar as nanoemuls?es quanto ao di?metro m?dio, ?ndice de polidispers?o (IP) e potencial zeta. Foram desenvolvidas tr?s nanoemuls?es t?picas para incorpora??o do extrato a 0,5%. As nanoemuls?es foram avaliadas visualmente quanto ? apar?ncia macrosc?pica 24 horas ap?s o preparo, observando a presen?a ou n?o de sinais de instabilidade, como precipita??o e separa??o de fases. Na formula??o A, B e C, o extrato bruto foi solubilizado em Croduret, PEG e DMSO, respectivamente. O FPS foi determinado pelo m?todo espectrofotom?trico. Visualmente, a formula??o A incorporou 100% do EB adicionado e apresentou-se est?vel ap?s 24 horas. Entretanto, as formula??es B e C n?o incorporaram todo o EB adicionado, ocasionando em separa??o das nanoemuls?es em duas fases. O FPS foi determinado para o extrato etan?lico bruto e para a formula??o A. Para o extrato etan?lico, o valor de FPS encontrado foi igual 11 e para a formula??o A antes e ap?s a incorpora??o do EB, FPS 4 e FPS 20, respectivamente. O di?metro m?dio da formula??o A sem e com extrato foi de 70,24 ? 0,12 nm e 72,10 ? 0,39 nm, respectivamente, indicando que n?o houve mudan?a significativa do di?metro m?dio da nanoemuls?o ap?s a incorpora??o do EB. O IP da formula??o A antes e ap?s a adi??o de EB foi inferior a 0,3, caracterizando as mesmas como monodispersas. Os resultados apresentados mostraram que a associa??o do EB ? formula??o A resultou no aumento da sua atividade fotoprotetora

Copol?meros de D,L-lact?deo e glicidil ?teres funcionalizados : s?ntese, uso em nanoesferas, citotoxicidade e encapsula??o de f?rmaco modelo.

Programa de P?s-Gradua??o em Ci?ncias Farmac?uticas. CIPHARMA, Escola de Farm?cia, Universidade Federal de Ouro Preto.O dom?nio das rotas sint?ticas de pol?meros biocompat?veis e funcionalizados para acoplamento de diferentes tipos de ligantes s?o focos de intensas pesquisas. Estes pol?meros podem ser associados com bioativos e utilizados na terap?utica e no diagn?stico. A s?ntese de copol?meros estat?sticos a partir da polimeriza??o por abertura de anel do D,L-lact?deo na presen?a dos comon?meros alil glicidil ?ter (AGE) e benzil glicidil ?ter (BGE) permitiu avaliar a inser??o destes grupos nas cadeias polim?ricas. Os pol?meros sintetizados foram caracterizados por resson?ncia magn?tica nuclear de hidrog?nio e cromatografia de permea??o em gel. Foram avaliadas as influ?ncias dos comon?meros, das condi??es de s?ntese e dos catalisadores utilizados na polimeriza??o. Houve uma rela??o direta entre maiores quantidades de glicidil ?ter no meio reacional, maior inser??o deste nas cadeias e a obten??o de copol?meros de massas molares mais baixas. O acr?scimo do co-catalisador 4-(dimetilamino)piridina associado com o octanoato de estanho n?o proporcionou maiores inser??es dos comon?meros nas cadeias polim?ricas quando comparado ao uso isolado do octanoato de estanho. O BGE foi inserido em maior propor??o do que o AGE nas cadeias. Foram selecionados para o preparo de nanoesferas por nanoprecipita??o os pol?meros que apresentaram massas molares pr?ximas (? 23.000 g/mol), menores dispersidades (1,1-1,3) e com inser??es de comon?meros por cadeia pr?ximas (? 2,3 unidades por cadeia). Foram preparadas nanoesferas a partir dos pol?meros sintetizados com e sem benznidazol como f?rmaco modelo. Foi observado um aumento no di?metro hidrodin?mico m?dio e diminui??o, em m?dulo, do potencial zeta, com valores de (91 a 92 nm) e (- 25 a - 32 mV), para as nanoesferas brancas, e (94 a 117 nm) e (- 17 a - 21 mV), para as nanoesferas com benznidazol, sendo todas monodispersas. Varia??es significativas destes par?metros foram observadas devido ? presen?a de f?rmaco associado ao vetor em rela??o ?s nanoesferas brancas. A porcentagem de encapsula??o, efici?ncia de encapsula??o e capacidade de carga das nanoesferas com benznidazol foram significativamente maiores para as nanoesferas de PLA-co-AGE para a formula??o com 0,65 mg/mL de benznidazol, sugerindo maior associa??o do f?rmaco com este copol?mero. As imagens de nanoesferas por microscopia eletr?nica de varredura mostraram estruturas com estreita faixa de di?metro (50 a 120 nm) e forma esf?rica. O teste de viabilidade celular em cultura de c?lulas J774A.1 e Vero evidenciaram uma baixa toxicidade das nanoesferas obtidas com os diferentes pol?meros sintetizados mesmo em altas concentra??es (500 ?g/mL). A partir da obten??o de pol?meros funcionalizados, este estudo abre perspectivas para o melhor entendimento da inser??o de glicidil ?teres em cadeias de poli(D,L-lact?deo) e das rela??es intermoleculares entre f?rmacos e pol?meros no subs?dio de novas alternativas terap?uticas.Synthetic routes to obtain biocompatible and functionalized polymers for coupling biological ligands are the focus of intense studies by major research groups. These polymers can be associated with bioactive compounds and used in therapy and medical diagnosis. The synthesis of statistic copolymers via ring opening polymerization of D,L-lactide in the presence of allyl glycidyl ether (AGE) and benzyl glycidyl ether (BGE) comonomers allowed evaluating the insertion of these groups in the polymeric chains. The synthesized polymers were characterized by 1H-NMR and gel permeation chromatography. The influence of the comonomers, synthetic conditions and catalysts used in the polymerizations were evaluated. There was a direct relationship between increasing the amounts of glycidyl ether in the reaction feed, a higher degree of insertion in the copolymer and lower molecular weights. The addition of 4-(dimethylamino)pyridine co-catalyst associated with tin octanoate did not provide higher comonomer insertion in the polymeric chain compared to tin octanoate alone. A higher degree of insertion was achieved with BGE than with AGE. The polymers that were selected for the preparation of nanospheres by the nanoprecipitation method had similar molecular weights (? 23,000 g/mol), low dispersities (1.1-1.3) and similar numbers of comonomer units per chain (? 2.3). Nanospheres were prepared from the synthesized polymers with and without benznidazole as a model drug. An increase in the average hydrodynamic diameter and a decrease in the zeta potential (in module) were observed, with values of (91 to 92 nm) and (- 25 to - 32 mV) for blank nanospheres, and (94 to 117 nm) and (- 17 to - 21 mV) for the nanospheres with benznidazole, all being monodisperse. Significant variations in these parameters due to the presence of drug associated with the vector as compared to blank nanospheres. The percentage of encapsulation, encapsulation efficiency and drug loading of benznidazole in the nanospheres were significantly higher for the PLA-co-AGE nanospheres with benznidazole at a concentration of 0.65 mg/mL, suggesting higher drug association with this copolymer. The nanosphere images by scanning electron microscopy showed structures with a narrow diameter range (50 a 120 nm) and spherical shape. The cell viability test on J774A.1 and Vero cells culture showed a low toxicity of the nanospheres obtained from the different copolymers even at high nanospheres concentrations (500 ?g/mL). By allowing the preparation of functionalized polylactide derivatives this study opens perspectives for a better understanding of the insertion of glycidyl ethers in polylactide chains and of intermolecular interactions between drugs and polymers towards new therapeutic alternatives