Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for evaluation of salivary gland function in head and neck cancer patients treated with intensity-modulated radiotherapy

Background and purposes: Permanent xerostomia as a result of radiation-induced salivary gland damage remains a common side effect of radiotherapy (RT) of the head and neck. The purpose of this study was to evaluate the usefulness of diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DW-MRI) in assessing the post-RT salivary gland function in patients with head and neck cancer (HNC). Materials and methods: In this prospective study, 20 HNC patients scheduled for bilateral neck chemoradiotherapy (CRT) with weekly cisplatin went through diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DW-MRI) and salivary gland scintigraphy (SGS) prior to and at a mean of six months after completing the treatment. The changes in apparent diffusion coefficient (ADC) before and after treatment were compared with ejection fraction (EF) measured with SGS and the radiation dose absorbed by the salivary glands. Results: As a result of gustatory stimulation with ascorbic acid, the ADC showed a biphasic response with an initial increase and subsequent decrease. This pattern was seen both before and after RT. Post-RT ADC increased as a function of RT dose absorbed by the salivary glands. A moderate statistical correlation between pre- and post-RT ADCs at rest and EF measured with SGS was found. Conclusions: DW-MRI seems a promising tool for detection of physiological and functional changes in major salivary glands after RT. (C) 2016 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.Peer reviewe

Prognostic Value of Apparent Diffusion Coefficient in Oropharyngeal Carcinoma

Purpose To investigate clinical and radiological factors predicting worse outcome after (chemo)radiotherapy ([C]RT) in oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) with a focus on apparent diffusion coefficient (ADC). Methods This retrospective study included 67 OPSCC patients, treated with (C)RT with curative intent and diagnosed during 2013-2017. Human papilloma virus (HPV) association was detected with p16 immunohistochemistry. Of all 67 tumors, 55 were p16 positive, 9 were p16 negative, and in 3 the p16 status was unknown. Median follow-up time was 38 months. We analyzed pretreatment magnetic resonance imaging (MRI) for factors predicting disease-free survival (DFS) and locoregional recurrence (LRR), including primary tumor volume and the largest metastasis. Crude and p16-adjusted hazard ratios were analyzed using Cox proportional hazards model. Interobserver agreement was evaluated. Results Disease recurred in 13 (19.4%) patients. High ADC predicted poor DFS, but not when the analysis was adjusted for p16. A break in RT (hazard ratio, HR = 3.972, 95% confidence interval, CI 1.445-10.917, p = 0.007) and larger metastasis volume (HR = 1.041, 95% CI 1.007-1.077, p = 0.019) were associated with worse DFS. A primary tumor larger than 7 cm(3) was associated with increased LRR rate (HR = 4.861, 1.042-22.667, p = 0.044). Among p16-positive tumors, mean ADC was lower in grade 3 tumors compared to lower grade tumors (0.736 vs. 0.883; p = 0.003). Conclusion Low tumor ADC seems to be related to p16 positivity and therefore should not be used independently to evaluate disease prognosis or to choose patients for treatment deintensification.Peer reviewe

Adenovirus Encoding Tumor Necrosis Factor Alpha and Interleukin 2 Induces a Tertiary Lymphoid Structure Signature in Immune Checkpoint Inhibitor Refractory Head and Neck Cancer

Immune checkpoint inhibitors (ICI) have provided significant improvement in clinical outcomes for some patients with solid tumors. However, for patients with head and neck cancer, the response rate to ICI monotherapy remains low, leading to the exploration of combinatorial treatment strategies. In this preclinical study, we use an oncolytic adenovirus (Ad5/3) encoding hTNF alpha and hIL-2 and non-replicate adenoviruses (Ad5) encoding mTNF alpha and mIL-2 with ICI to achieve superior tumor growth control and improved survival outcomes. The in vitro effect of Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL-2 was characterized through analyses of virus replication, transgene expression and lytic activity using head and neck cancer patient derived cell lines. Mouse models of ICI naive and refractory oral cavity squamous cell carcinoma were established to evaluate the local and systemic anti-tumor immune response upon ICI treatment with or without the non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2. We delineated the mechanism of action by measuring the metabolic activity and effector function of CD3(+) tumor infiltrating lymphocytes (TIL) and transcriptomic profile of the CD45(+) tumor immune compartment. Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL-2 demonstrated robust replicative capability in vitro across all head and neck cell lines screened through potent lytic activity, E1a and transgene expression. In vivo, in both ICI naive and refractory models, we observed improvement to tumor growth control and long-term survival when combining anti-PD-1 or anti-PD-L1 with the non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2 compared to monotherapies. This observation was verified by striking CD3(+) TIL derived mGranzyme b and interferon gamma production complemented by increased T cell bioenergetics. Notably, interrogation of the tumor immune transcriptome revealed the upregulation of a gene signature distinctive of tertiary lymphoid structure formation upon treatment of murine anti-PD-L1 refractory tumors with non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2. In addition, we detected an increase in anti-tumor antibody production and expansion of the memory T cell compartment in the secondary lymphoid organs. In summary, a non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2 potentiates ICI therapy, demonstrated by improved tumor growth control and survival in head and neck tumor-bearing mice. Moreover, the data reveals a potential approach for inducing tertiary lymphoid structure formation. Altogether our results support the clinical potential of combining this adenovirotherapy with anti-PD-1 or anti-PD-L1.Peer reviewe

Adenovirus Encoding Tumor Necrosis Factor Alpha and Interleukin 2 Induces a Tertiary Lymphoid Structure Signature in Immune Checkpoint Inhibitor Refractory Head and Neck Cancer

Immune checkpoint inhibitors (ICI) have provided significant improvement in clinical outcomes for some patients with solid tumors. However, for patients with head and neck cancer, the response rate to ICI monotherapy remains low, leading to the exploration of combinatorial treatment strategies. In this preclinical study, we use an oncolytic adenovirus (Ad5/3) encoding hTNF alpha and hIL-2 and non-replicate adenoviruses (Ad5) encoding mTNF alpha and mIL-2 with ICI to achieve superior tumor growth control and improved survival outcomes. The in vitro effect of Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL-2 was characterized through analyses of virus replication, transgene expression and lytic activity using head and neck cancer patient derived cell lines. Mouse models of ICI naive and refractory oral cavity squamous cell carcinoma were established to evaluate the local and systemic anti-tumor immune response upon ICI treatment with or without the non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2. We delineated the mechanism of action by measuring the metabolic activity and effector function of CD3(+) tumor infiltrating lymphocytes (TIL) and transcriptomic profile of the CD45(+) tumor immune compartment. Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL-2 demonstrated robust replicative capability in vitro across all head and neck cell lines screened through potent lytic activity, E1a and transgene expression. In vivo, in both ICI naive and refractory models, we observed improvement to tumor growth control and long-term survival when combining anti-PD-1 or anti-PD-L1 with the non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2 compared to monotherapies. This observation was verified by striking CD3(+) TIL derived mGranzyme b and interferon gamma production complemented by increased T cell bioenergetics. Notably, interrogation of the tumor immune transcriptome revealed the upregulation of a gene signature distinctive of tertiary lymphoid structure formation upon treatment of murine anti-PD-L1 refractory tumors with non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2. In addition, we detected an increase in anti-tumor antibody production and expansion of the memory T cell compartment in the secondary lymphoid organs. In summary, a non-replicative adenovirus encoding mTNF alpha and mIL-2 potentiates ICI therapy, demonstrated by improved tumor growth control and survival in head and neck tumor-bearing mice. Moreover, the data reveals a potential approach for inducing tertiary lymphoid structure formation. Altogether our results support the clinical potential of combining this adenovirotherapy with anti-PD-1 or anti-PD-L1.Peer reviewe

Treatment Results of Intensity-Modulated Radiotherapy for Head and Neck Cancer

Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) combined with concomitant chemosensitisation is the standard treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Despite providing improved disease control rates compared with radiotherapy alone, it is associated with substantial toxicity that can impair patients’ quality of life. With a decreased incidence of smoking- and alcohol-related carcinomas of the head and neck and an increased incidence of human papillomavirus-associated oropharyngeal carcinomas, more and more patients will survive the disease, thus having to cope with the long-term toxicities related to treatments. This stresses the importance of understanding the mechanisms behind radiotherapy-related toxicities and focusing on improving patients’ quality of life. Aims of the study The first study of this thesis focused on assessing the local control and survival and patterns of relapse following definitive concurrent chemo-IMRT for head and neck squamous cell carcinoma. The second study aimed at assessing the quality of life of patients treated with definitive IMRT for head and neck carcinoma during the first 12 months after initiation of the treatments, using the generic 15D instrument. The third study focused on evaluation of the salivary gland function of head and neck cancer patients treated with IMRT during and after the treatments with diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Materials and methods The studies included in this thesis consisted of a total of 167 patients treated with IMRT for head and neck cancer at Helsinki University Hospital between 2000-2013. Study I was a retrospective analysis including 83 patients, Studies II-III were prospective analyses including 64 and 20 patients, respectively. Clinical and tumour-related factors were collected from hospital registries. Health-related quality of life (HRQoL) in Study II was assessed with the generic 15D instrument before and at 3, 6, and 12 months after the initiation of the radiotherapy course. In Study III, salivary gland function was assessed with diffusion-weighted magnetic resonance imaging and salivary gland scintigraphy prior to and at a mean of six months after completing the treatment. Results Definitive IMRT combined with concomitant weekly cisplatin resulted in excellent disease-control and survival rates. In Study I, the 2-year local control, overall survival, and disease-specific survival rates were 84%, 82%, and 89%, respectively. The corresponding 5-year Kaplan-Meier estimates were 79%, 69%, and 76%. In Study II, a significant decrease in overall HRQoL was seen during the first 3 months after the treatment onset. At 6 and 12 months, gradual recovery was seen. Dimensions reflecting mental well-being showed gradual improvement throughout the follow-up but remained decreased compared with the general population. The mean HRQoL was lower among patients with pharyngeal carcinoma compared with other primary sites. In Study III, apparent diffusion coefficient (ADC) measured with diffusion-weighted MRI increased as a function of RT dose absorbed by the salivary glands. A moderate statistical correlation between ADC-values of non-stimulated salivary glands and ejection fraction measured with salivary gland scintigraphy was found. Conclusions Definitive IMRT with concomitant weekly cisplatin provides excellent locoregional disease control in the treatment of patients with locoregionally advanced HNSCC. Health-related quality of life declined during the first 3 months after the treatment onset but gradually improved during the 12-month follow-up. The 15D instrument is feasible for evaluation of health-related quality of life of head and neck cancer patients treated with IMRT and seems to detect differences among different patient groups. Changes in ADC at 6 months after the treatment correlates with the RT dose absorbed by the major salivary glands as well as ejection fraction measured with salivary gland scintigraphy. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging is a promising tool for detection of RT-induced salivary gland damage.Intensiteettimuokattu sädehoito (IMRT) yhdistettynä samanaikaisesti annettavaan sytostaattihoitoon (ns. kemosädehoito) on vakiintunut standardihoidoksi paikallisesti edenneessä pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomassa. Vaikka sen on osoitettu parantavan tautikontrollia pelkkään sädehoitoon verrattuna, siihen liittyy merkittäviä sivuvaikutuksia, jotka voivat heikentää potilaiden elämänlaatua. Tupakointiin ja runsaaseen alkoholinkäyttöön liittyvien pään ja kaulan alueen syöpien ilmaantuvuuslukujen pienentyessä ja papilloomavirukseen liittyvien suunielusyöpien ilmaantuvuuden kasvaessa yhä useampi potilas paranee pysyvästi ja joutuu elämään hoitoon liittyvien pitkäaikaishaittojen kanssa. Tämän vuoksi on korostetun tärkeää ymmärtää paremmin sädehoidon sivuvaikutusten syntymekanismeja ja keskittyä parantamaan potilaiden elämänlaatua. Tutkimuksen tavoitteet Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä pyrittiin selvittämään paikalliskontrollia, elossaoloa ja taudin uusiutumistapoja pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomapotilailla, jotka oli hoidettu IMRT-pohjaisella kemosädehoidolla. Toisessa osatyössä selvitettiin IMRT:llä hoidettavien pään ja kaulan alueen syöpäpotilaiden elämänlaatua ensimmäisen 12 kuukauden aikana sädehoidon alkamisesta käyttäen geneeristä 15D-kyselylomaketta. Kolmannessa osatyössä tutkittiin pään ja kaulan alueen syövän sädehoitoa saavien potilaiden sylkirauhastoiminnan arviointia diffuusiopainotteisella magneettikuvantamisella. Aineisto ja menetelmät Tähän väitöskirjaan sisällytetyt osatutkimukset koostuivat yhteensä 167 pään ja kaulan alueen syöpäpotilaasta, jotka hoidettiin IMRT:llä Helsingin yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2000-2013. Ensimmäinen osatyö oli retrospektiivinen analyysi ja se sisälsi 83 potilasta. Toinen ja kolmas osatyö olivat prospektiivisia tutkimuksia, ja näiden potilasmäärät olivat 64 ja 20. Potilaiden kliiniset ja kasvaimeen liittyvät tiedot kerättiin sairaalan potilastietojärjestelmistä. Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin toisessa osatyössä geneerisellä 15D-työkalulla ennen sädehoidon aloitusta sekä 3, 6 ja 12 kuukautta sen jälkeen. Kolmannessa osatyössä sylkirauhastoimintaa arvioitiin diffuusiopainotteisella magneettikuvantamisella ja sylkirauhasten skintigrafiatutkimuksella ennen sädehoidon aloitusta ja keskimäärin kuusi kuukautta sädehoidon päättymisen jälkeen. Tulokset Samanaikaisesti viikoittain annettavaan sisplatiiniin yhdistetty intensiteettimuokattu kemosädehoito johti erinomaiseen tautikontrolliin ja elossaololukuihin. Väitöskirjan ensimmäisessä osatutkimuksessa kahden vuoden paikalliskontrolli, kokonaiselossaolo ja tautispesifinen elossaolo olivat 84%, 82% ja 89%. Vastaavat 5-vuoden Kaplan-Meier -arvot olivat 79%, 69% ja 76%, Toisessa osatyössä yleinen terveyteen liittyvä elämänlaatu laski merkittävästi kolmen kuukauden kohdalla sädehoidon aloittamisesta. Kuuden ja kahdentoista kuukauden kohdalla nähtiin kuitenkin elämänlaadun asteittaista palautumista. Henkistä hyvinvointia mittaavat elämänlaatu-ulottuvuudet paranivat asteittain seurannan aikana, mutta olivat koko seurannan ajan alhaisemmat kuin verrokkiväestöllä. Keskimääräinen elämänlaatu oli heikompi nielusyöpäpotilailla muihin potilasryhmiin verrattuna. Kolmannessa osatyössä diffuusiopainotteisella magneettikuvantamisella mitattu diffuusiokerroin nousi sylkirauhasten saaman sädehoitoannoksen funktiona. Kohtalainen tilastollinen korrelaatio nähtiin ei-stimuloitujen sylkirauhasten diffuusiokerroinarvojen ja skintigrafialla mitattujen ejektiofraktioarvojen välillä. Johtopäätökset Definitiivinen IMRT yhdistettynä samanaikaisesti annettavaan viikoittaiseen sisplatiiniin johtaa erinomaiseen paikalliseen tautikontrolliin paikallisesti edennyttä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla. Terveyteen liittyvä elämänlaatu heikkeni ensimmäisen kolmen kuukauden aikana sädehoidon aloituksen jälkeen mutta parani sen jälkeen asteittain kaksitoista kuukautta jatkuneen seurannan aikana. 15D-työkalu on käyttökelpoinen IMRT:llä hoidettavien pään ja kaulan alueen syöpäpotilaiden elämänlaadun arvioimiseen. Se myös näyttää löytävän eroja eri potilasryhmien välillä. Diffuusiokertoimen muutokset kuuden kuukauden kuluttua sädehoidon päätyttyä korreloivat sylkirauhasten saaman sädeannoksen kanssa sekä sylkirauhasskintigrafialla mitattavan ejektiofraktion kanssa. Diffuusiopainotteinen magneettikuvantaminen on lupaava työkalu sädehoidon aiheuttaman sylkirauhasvaurion arvioinnissa

Immuunivasteen muokkaaminen - valoa näkyvissä pään ja kaulan alueen uusiutuneen syövän hoidossa?

Paranemiseen tähtäävän hoidon ulottumattomiin edenneen pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooman ennuste on huono ja tavanomaisesti käytetyistä solunsalpaaja- ja vasta-ainehoidoista saadut hoitotulokset vaatimattomia. Uutta toivoa pään ja kaulan alueen syöpien hoitoon ovat tuoneet PD-1 (programmed death) -reseptorin estäjät, joiden teho perustuu elimistön omien T-solujen aktivoimiseen syöpäsolukkoa vastaan. Oman potilaamme etäpesäkkeinen suunpohjan syöpä oli edennyt kahden tavanomaisen lääkehoitolinjan läpi ennen lopulta täydellisen hoitovasteen tuottaneen PD-1:n estäjä nivolumabin aloitusta. Valtaosa potilaista ei kuitenkaan hyödy näistä lääkkeistä. Parempia ennusteellisia merkkiaineita ja uusia entistäkin tehokkaampia hoitomuotoja kaivataan yhä

End-of-Life Care Pathway of Head and Neck Cancer Patients : Single Institution Experience 4

Pään ja kaulan alueen syöpien palliatiivisesta hoidosta on vain vähän tutkimuksia, eikä suomalaisessa väestössä näitä ole ollenkaan. Tutkimuksessamme selvitimme Helsingin yliopistollisen keskussairaalan väestössä pään ja kaulan alueen syöpien palliatiivisen hoidon toimivuutta. Tutkimuksen aineisto koostui vuoden aikana kaikista syöpäklinikalla palliatiivisessa yksikössä käyneistä potilaista, joilla oli palliatiivinen hoitolinja. Aineisto kerättiin retrospektiivisesti potilastietoja tutkimalla. Potilaita oli 61 (50 miessukupuolista, keski-ikä 67 vuotta, jakauma 28-88 vuotta). Potilaista 34 (56 %) oli saanut palliatiivista sädehoitoa, 28:lla (46 %) oli PEG-letku ja 17:llä (28 %) trakeostomia. Viimeisellä käynnillään palliatiivisessa yksikössä 43 potilasta (70 %) käytti vahvoja, pitkävaikutteisia opioideja. 36 (59 %) potilasta lähetettiin erikoistuneeseen palliatiiviseen kotihoitoon hoidon palliatiivisessa vaiheessa. Neljällä potilaalla oli massiivinen verensyöksy ja yksi potilaista kuoli siihen. Yhdelle aineiston potilaista tehtiin hätätrakeostomia. 61 potilaasta 60 kuoli seuranta-aikana. Mediaanieloonjäämisaika palliatiivisesta hoitopäätöksestä oli kolme kuukautta (jakauma 0-16 kuukautta). Pään ja kaulan alueen syöpäpotilaiden järjestelmällinen lähettäminen palliatiiviseen yksikköön Syöpäkeskukseen näyttäisi takaavan riittävän elämän loppuvaiheen hoidon yhdistettynä paikalliseen palliatiivisen hoidon hoitoketjuun