Estudi sobre el pont de Wien no lineal

[cat] Gairebé sempre que ens trobem davant d'una situació real podem donar-ne un model matemàtic de tal manera que ens aproximi aquesta i ens permeti observar, a priori, fets que poden donar-se. Ara be, moltes vegades s'ha d'anar en compte amb el fet que el model no resulti massa ideal ja que ens podria provocar errors inesperats. En aquest treball ens disposam a estudiar un circuit electric oscil·lador anomenat Pont de Wien. Comencarem construint un model diferencial el qual ens portara a dos possibles sistemes d'equacions, un lineal i un altre no lineal, depenent de les característiques d'una de les components. Fent servir eines analítiques i numeriques, explorarem les propietats qualitatives i quantitatives dels models. Finalment, construirem un circuit electric basat amb aquest disseny i, amb l'ajuda d'un oscil·loscopi, conclourem quins dels dos models modelitza millor el comportament del sistema

Papel de la cadena O del lipopolisacárido en la regulación de factores de virulencia de Yersinia enterocolitica

Yersinia enterocolitica es un patógeno Gram-negativo que provoca diversos síndromes gastrointestinales. La cadena O es el componente más expuesto al exterior del lipopolisacárido y se ha descrito como un importante factor de virulencia. En Y. enterocolitica O:8 (YeO8) la expresión de la cadena O está coordinada con la de otros factores de virulencia de Yersinia, como inv, importante en el proceso de colonización intestinal de la bacteria, y flhDC, el principal operón de regulación del flagelo. En esta Tesis Doctoral se ha demostrado como la ausencia de la cadena O también altera la expresión del sistema de secreción tipo III (SSTT) Ysc, otro importante factor de virulencia de Y. enterocolitica, en un proceso dependiente de flhDC. Además, se han descrito las bases moleculares que explican como la ausencia de cadena O determina la disminución de la expresión de inv, la disminución de la secreción de Yops por el SSTT Ysc y un aumento de la motilidad de la bacteria en un circuito de regulación en el que están implicados el operón sspAB, la proteasa ClpXP, el regulador transcripcional H-NS y flhD

Effects of short-term plasticity in UP-DOWN cortical dynamics

Neuronal dynamics are strongly influenced by short-term plasticity (STP), that is, changes in synaptic efficacy that occur on a short (from milliseconds to seconds) time scale. Depending on the brain areas considered, STP can be dominated by short-term depression (STD), short-term facilitation (STF), or both mechanisms can coexist simultaneously. These two plasticity mechanisms modulate particular patterns of electrophysiological activity characterized by alternating UP and DOWN states. In this work, we develop a network model made up of excitatory and inhibitory multi-compartment neurons endowed with both mechanisms (STD and STF), spatially arranged to emulate the connectivity circuitry observed experimentally in the visual cortex. Our results reveal that both depression and facilitation can be involved in the switching process between different activity patterns, from an alternation of UP and DOWN states (for relatively low levels of depression and high levels of facilitation) to an asynchronous firing regime (for relatively high levels of depression and low levels of facilitation). For STD and STF, we identify the critical levels of depression and facilitation that push the network into the different regimes. Furthermore, we also find that these critical levels separate different growth rates of the mean synaptic conductances of the whole network with respect to the depression levels. This latter data is paramount to understanding how excitation and inhibition are organized to generate different brain activity regimes. Finally, after observing the changes in the trajectories of excitatory and inhibitory instantaneous firing rates near these critical boundaries, we identify dynamic patterns that shed light on the type of bifurcations that should arise in a rate model for this complex network"AG has been funded by Catalan Research Agency (AGAUR) grant 2017-SGR-1049, by the Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación grant PID2021-122954-I00 and by the Spanish State Research Agency through the Severo Ochoa and María de Maeztu Program for Centers and Units of Excellence in R&D (CEX2020-001084-M)."Peer ReviewedPostprint (published version

Estimation of synaptic conductances in presence of nonlinear effects caused by subthreshold ionic currents

Subthreshold fluctuations in neuronal membrane potential traces contain nonlinear components, and employing nonlinear models might improve the statistical inference. We propose a new strategy to estimate synaptic conductances, which has been tested using in silico data and applied to in vivo recordings. The model is constructed to capture the nonlinearities caused by subthreshold activated currents, and the estimation procedure can discern between excitatory and inhibitory conductances using only one membrane potential trace. More precisely, we perform second order approximations of biophysical models to capture the subthreshold nonlinearities, resulting in quadratic integrate-and-fire models, and apply approximate maximum likelihood estimation where we only suppose that conductances are stationary in a 50–100 ms time window. The results show an improvement compared to existent procedures for the models tested here.Peer ReviewedPostprint (published version

Nonlinear estimation of synaptic conductances via piecewise linear systems

This volume contains extended abstracts outlining selected talks and other selected presentations given by participants throughout theWe use the piecewise linear McKean model to present a proof-of-concept to address the estimation of synaptic conductances when a neuron is spiking. Using standard techniques of non-smooth dynamical systems, we obtain an approximation of the period in terms of the parameters of the system which allows to estimate the steady synaptic conductance of the spiking neuron. The method gives also fairly good estimations when the synaptic conductances vary slowly in timePeer ReviewedPostprint (published version

Estimation of the synaptic conductance in a McKean-model neuron

Estimating the synaptic conductances impinging on a single neuron directly from its membrane potential is one of the open problems to be solved in order to understand the flow of information in the brain. Despite the existence of some computational strategies that give circumstantial solutions ([1-3] for instance), they all present the inconvenience that the estimation can only be done in subthreshold activity regimes. The main constraint to provide strategies for the oscillatory regimes is related to the nonlinearity of the input-output curve and the difficulty to compute it. In experimental studies it is hard to obtain these strategies and, moreover, there are no theoretical indications of how to deal with this inverse non-linear problem. In this work, we aim at giving a first proof of concept to address the estimation of synaptic conductances when the neuron is spiking. For this purpose, we use a simplified model of neuronal activity, namely a piecewise linear version of the Fitzhugh-Nagumo model, the McKean model ([4], among others), which allows an exact knowledge of the nonlinear f-I curve by means of standard techniques of non-smooth dynamical systems. As a first step, we are able to infer a steady synaptic conductance from the cell's oscillatory activity. As shown in Figure ¿Figure1,1, the model shows the relative errors of the conductances of order C, where C is the membrane capacitance (C<<1), notably improving the errors obtained using filtering techniques on the membrane potential plus linear estimations, see numerical tests performed in [5].Peer ReviewedPostprint (published version

Estimation of synaptic conductance in the spiking regime for the McKean neuron model

In this work, we aim at giving a first proof of concept to address the estimation of synaptic conductances when a neuron is spiking, a complex inverse nonlinear problem which is an open challenge in neuroscience. Our approach is based on a simplified model of neuronal activity, namely, a piecewise linear version of the FitzHugh-Nagumo model. This simplified model allows precise knowledge of the nonlinear f-I curve by using standard techniques of nonsmooth dynamical systems. In the regular firing regime of the neuron model, we obtain an approximation of the period which, in addition, improves previous approximations given in the literature to date. By knowing both this expression of the period and the current applied to the neuron, and then solving an inverse problem with a unique solution, we are able to estimate the steady synaptic conductance of the cell's oscillatory activity. Moreover, the method gives also good estimations when the synaptic conductance varies slowly in time.Peer ReviewedPreprin

ISG15 Regulates Peritoneal Macrophages Functionality against Viral Infection

Upon viral infection, the production of type I interferon (IFN) and the subsequent upregulation of IFN stimulated genes (ISGs) generate an antiviral state with an important role in the activation of innate and adaptive host immune responses. The ubiquitin-like protein (UBL) ISG15 is a critical IFN-induced antiviral molecule that protects against several viral infections, but the mechanism by which ISG15 exerts its antiviral function is not completely understood. Here, we report that ISG15 plays an important role in the regulation of macrophage responses. ISG152/2 macrophages display reduced activation, phagocytic capacity and programmed cell death activation in response to vaccinia virus (VACV) infection. Moreover, peritoneal macrophages from mice lacking ISG15 are neither able to phagocyte infected cells nor to block viral infection in co-culture experiments with VACV-infected murine embryonic fibroblast (MEFs). This phenotype is independent of cytokine production and secretion, but clearly correlates with impaired activation of the protein kinase AKT in ISG15 knock-out (KO) macrophages. Altogether, these results indicate an essential role of ISG15 in the cellular immune antiviral response and point out that a better understanding of the antiviral responses triggered by ISG15 may lead to the development of therapies against important human pathogensThis work was supported by grants from the Spanish Ministry of Health FIS2011-00127, Comunidad de Madrid UAM-CM-CCG10-4911 and UAM-Banco de Santander to SG. This work was also partly supported by NIAID grant U19AI083025 and by CRIP (Center for Research on Influenza Pathogenesis, HHSN266200700010C), a NIAID Center of Excellence for Influenza Research and Surveillance (CEIRS) to AGS. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscrip

Tècniques i estratègies per a fomentar la comprensió lectora de texts expositius en el Primer Cicle d’Educació Secundària una proposta des del Pla d’Acció Tutorial.

[cat] La transició de l’educació primària a l’educació secundària comporta per a l’alumnat nombrosos reptes tant a nivell acadèmic com personal. El present treball s’enfoca en una proposta pràctica per a fomentar la competència d’aprendre a aprendre fent confluir dos elements imprescindibles a l’Educació Secundària obligatòria (en endavant ESO): la comprensió lectora enfocada als texts expositius, que són els més freqüents i els que suposen més dificultats de comprensió en l’alumnat, i, l’ús de tècniques i estratègies d’aprenentatge. Aquestes competències, que sovint s’emmarquen de forma transversal en el Projecte Educatiu de Centre (en endavant, PEC), troben en el present treball, un espai per a treballar-les de forma explícita en el marc del pla d’acció tutorial. A més, es té en compte la coordinació entre professionals per a facilitar la transferència d’aquestes competències a la resta d’àrees.[eng] The Transition from primary to secondary education involves, the student going through many academic and personal challenges. The present academic paper focuses on presenting a practical proposal intervention to promote learning how to to learn competences in order to join two essential elements on Secondary School: reading comprehension expository texts which are more usual and difficult, and learning techniques and strategies. These competences are often worked cutting through the educational project of each school. It is proposed to work them in a specific tutorial space. It is pretended to work in various skills in order to become independent learning and to generate a coordination structure to help the transfer from the present proposal to the rest of areas of first and second grade of secondary school

Inverse methods to estimate synaptic conductances with emphasis on non--smooth dynamical systems

[cat] Aquesta tesi té com a finalitat contribuir en els àmbits científics de la neurociència matemàtica i computacional i del sistemes dinàmics. El principal problema que es vol tractar és el de l'estimació del curs temporal de les conductàncies sinàptiques a la qual una neurona està sotmesa, tot i que també tractem diferents qüestions sobre sistemes dinàmics i altres aspectes purament computacionals. Per tractar el problema de l'estimació, utilitzem models minimals que descriuen la dinàmica d'una sola neurona, els quals són estudiats emprant diferents tècniques sobre sistemes "slow-fast", equacions diferencials estocàstiques i models no diferenciables. La quantitat d'informació que una sola neurona rep és rellevant a l'hora d'intentar determinar la connectivitat cerebral. No obstant això, el seu transcurs temporal no es pot extreure directament dels experiments, per la qual cosa es necessiten mètodes inversos per a estimar conductàncies a partir d'enregistraments factibles (com ara el potencial de membrana de la neurona). En la literatura, trobem diferents mètodes basats en processos d'inferència estocàstica i determinista. Tots els mètodes existents, tant experimentals com teòrics, presenten algunes deficiències importants: (a) suposicions errònies sobre relacions lineals entre el corrent d'entrada i el voltatge de sortida, les quals són sovint deduïdes després d'aplicar tècniques de filtratge que no poden eliminar completament els efectes no-lineals presents; i (b) la necessitat d'utilitzar més d'un enregistrament, fet que obliga a assumir la mateixa connectivitat funcional en dos experiments diferents. Aquests aspectes converteixen aquest tema en un desafiament no trivial per a la neurociència. Ignorar aquests obstacles pot portar-nos a grans errors en les estimacions, especialment, tal com s'ha vist en publicacions recents, en les regions de "spikes". Al Capítol principal d’aquesta tesi (Capítol 5) veiem que els problemes derivats dels efectes no-lineals s'estenen també en les zones de no “spikes" quan es tracta amb traces de voltatges obtigudes sota la presència de corrents iònics actius en aquestes regions. En aquestes condicions, proporcionem nous mètodes per a millorar les estimacions de les conductàncies sinàptiques. Aquests mètodes, des dels punts de vista determinista i estocàstic, depenen de models que descriuen la dinàmica "subthreshold" i estan basats en no-linealitats. El mètode determinista aprofita la naturalesa "slow-fast" de l'activitat neuronal i proporciona excel·lents estimacions en experiments in sillico. Per tal de considerar el renou present en les dades experimentals, el mètode anterior s'ha estès a un mètode estocàstic, en el qual construïm un estimador ad hoc de màxima versemblança per al model no-lineal. Finalment, també proporcionem una prova de concepte d'un mètode d'estimació general determinista per a realitzar estimacions en la zona de "spikes"; en aquest cas, aprofitem tècniques dels sistemes lineals a trossos per a deduir relacions no-lineals d'entrada/sortida, que permeten l'estimació dels paràmetres sinàptics mitjançant la resolució d'equacions no-lineals. Els resultats anteriors es complementen amb dues immersions a dos aspectes més formatius en el marc científic descrit anteriorment. A Capítol 3, realitzem un estudi teòric/analític sobre sistemes diferencials lineals a trossos, de dinàmica "slow-fast" i n-dimensionals, on demostrem un teorema semblant al Teorema de Fenichel i l'existència i ubicació dels canards maximals. Al Capítol 4, implementem una xarxa neuronal complexa que descriu l'alternança d'estats d'alta i baixa activitat observats en el còrtex visual, la qual utilitzem també com a punt de referència per a obtenir perfils de conductàncies sinàptiques realistes, en diferents neurones i per a diferents condicions de plasticitat en la xarxa. Aquestes traces de conductàncies poden ser emprades com a base de dades in sillico per a comprovar els nostres mètodes d'estimació. Aquesta tesi és complementa de tres capítols més: dos capítols inicials amb la introducció i conceptes bàsics; i un capítol final amb les conclusions i treball futur.[eng] This thesis aims at contributing in the scientific fields of mathematical and computational neuroscience and dynamical systems. The main problem we address is the estimation of the time-course of synaptic conductances impinging on a neuron, but we also treat different related questions on dynamical systems and computational aspects. We tackle this estimation problem by using minimal models of single cell dynamics and studying them by means of different techniques for slow-fast dynamics, stochastic differential equations and non-smooth models. The quantity of information that a single neuron is receiving is a relevant aspect when trying to unveil brain's connectivity. However, the time course of synaptic conductances cannot be extracted in a direct way from experiments and, therefore, inverse methods to estimate them from feasible recordings (like the neuron's membrane potential) become necessary. Both methods using stochastic and deterministic inference ideas have been proposed, but all the approaches provided in the literature, both experimental and theoretical, present some main shortcomings: (a) wrong assumptions of linear relationships between input current and output voltage, often inferred after filtering techniques that do not get completely rid of nonlinear effects; and, (b) the need of using more than one recording, thus forcing to assume the same functional connectivity in two different experiments. Thus, it becomes a non-trivial challenge for neuroscience. Ignoring these obstacles sometimes leads to huge misestimations, specially in spiking regimes, as it has been shown in recent publications. In the main chapter of this thesis, Chapter 5, we also describe the problems derived from nonlinear effects when dealing even with voltage traces obtained in the subthreshold regime, and we give new methods to improve the estimations of synaptic conductances when ionic currents are active in this regime. The methods proposed here, both deterministic and stochastic, rely on nonlinear basic models for subthreshold activity. The deterministic method takes advantage of the slow-fast nature of the activity and provides excellent estimations in in sillico experiments. To account for noise present in experimental data, we extend the method to a stochastic paradigm in which we build up an ad hoc maximum likelihood estimation for a nonlinear model. Finally, we also provide a proof-of-concept of a general deterministic approach to deal with estimations in spiking regimes; in this case, we take advantage of techniques from piecewise linear systems to derive nonlinear input/output relationships that allow the estimation of synaptic parameters by solving nonlinear equations. The results of the main core of the thesis are complemented with two immersions on two formative aspects within the scientific framework described above. On one hand, in Chapter 3, a theoretical/analytical study of slow-fast n-dimensional piecewise linear differential systems, where we prove a Fenichel's like Theorem and the existence and location of maximal canards. On another hand, in Chapter 4, we also implement a complex neuronal network describing up/down states observed in the visual cortex, which we also use as a benchmark to obtain realistic synaptic conductance profiles for different cell types and diverse plasticity conditions in the network. These conductance traces can be used as in sillico datasets to test our methods to estimate conductances. Three more chapters are also included in this thesis: two initial chapters containing the introduction and background; and a final chapter with the conclusions and future work.[spa] Esta tesis tiene como finalidad contribuir en los ámbito científicos de la neurociencia matemática y computacional y de los sistemas dinámicos. El principal problema que tratamos es el de la estimación del trasncurso temporal de las conductancias sinápticas a que una neurona está sometida. También tractamos diferentes cuestiones sobre sistemas dinámicos que modelan el comportamiento de las neuronas y sus aspectos computacionales. Para tratar dicho problema, utilizamos modelos minimales que describen la dinámica de una sola neurona, y los estudiamos utilizando diferentes técnicas de los sistemas “slow-fast”, ecuaciones diferenciales estocásticas y modelos no-diferenciables. La cantidad de información que una sola neurona recibe es relevante cuando se quiere conocer la conectividad cerebral. No obstante, su transcurso temporal no puede ser extraido directamente de los experimentos, por lo que se necesitan métodos inversos de estimación de conductancias a partir de registros factibles (como el potencial de membrana de la neurona). En la literatura encontramos diferentes métodos basados en procesos de inferencia estocástica y determinista. Estos métodos, tanto experimentales como teóricos, presentan algunas deficiencias importantes: (a) suposiciones erróneas sobre relaciones lineales entre la corriente de entrada y la tensión de salida, las cuales son a menudo deducidas después de aplicar técnicas de filtrado que no eliminan completamente los efectos no-lineales presentes; y (b) la necesidad de utilizar más de un registro, lo cual obliga a asumir la misma conectividad funcional en dos experimentos diferentes. Por lo tanto, dicho tema se convierte en un desafio no trivial para la neurociencia. Ignorar estos obstaculos puede suponer grandes errores en las estimaciones, especialmente, tal y como se ha visto, en regiones de “spikes”. En el capítulo principal de esta tesis, capítulo 5, demostramos que los problemas derivados de los efectos no-lineales se extienden también a las zonas “subthreshold”, cuando se trata con trazas de voltages obtenidas bajo la presencia de corrientes iónicas activas en estas regiones. En estas condiciones, proporcionamos nuevos métodos para mejorar las estimaciones de conductancias sinápticas. Dichos métodos, desde el punto de vista determinista y estocástico, dependen de modelos que describen la dinámica “subthreshold”, basados en no-linealidades. El método determinista aprovecha la naturaleza “slow-fast” de la actividad neuronal proporcionando excelentes estimaciones en los experimentos in sillico. Para considerar el ruido presente en los datos experimentales, hemos extendido dicho método a otro estocástico, donde construimos un estimador ad hoc de máxima semejanza para el modelo no-lineal. Finalmente, proporcionamos una prueba de concepto de un método de estimación general determinista para realizar estimaciones en las zonas de “spikes”. En tal caso, aprovechamos técnicas de los sistemes lineales a trozos, para deducir relaciones no-lineales de entrada/salida que permiten la estimación de los parámetros sinápticos mediante la resolución de ecuaciones no-lineales. Los resultados anteriores se complementan con dos immersiones en dos aspectos más formativos en el marco científico descrito anteriormente. En el Capítulo 3, realizamos un estudio teórico/analítico sobre sistemas diferenciales lineales a trozos, de dinámica “slow-fast” y n-dimensionales, donde demostramos un teorema similar al Teorema de Fenichel y la existencia y ubicación de canards maximales. En el Capítulo 4, implementamos una red neuronal compleja que describe los estados de alta y poca actividad observados en el córtex visual, la cual utilizaremos como punto de referencia para obtener perfiles de conductancias sinápticas realistas des diferentes neuronas y para diferentes condiciones de plasticidad sobre la red neuronal. Dichas trazas de conductancias pueden ser utilizadas como base de datos in sillico para comprobar nuestros métodos de estimación. Esta tesis contiene tres capítulos más: dos capítulos inicials dónde encontramos la introducción y conceptos básicos, y un capítulo final con las conclusiones y trabajo futuro