Genome-wide meta-analysis associates HLA-DQA1/DRB1 and LPA and lifestyle factors with human longevity

Genomic analysis of longevity offers the potential to illuminate the biology of human aging. Here, using genome-wide association meta-analysis of 606,059 parents' survival, we discover two regions associated with longevity (HLA-DQA1/DRB1 and LPA). We also validate previous suggestions that APOE, CHRNA3/5, CDKN2A/B, SH2B3 and FOXO3A influence longevity. Next we show that giving up smoking, educational attainment, openness to new experience and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels are most positively genetically correlated with lifespan while susceptibility to coronary artery disease (CAD), cigarettes smoked per day, lung cancer, insulin resistance and body fat are most negatively correlated. We suggest that the effect of education on lifespan is principally mediated through smoking while the effect of obesity appears to act via CAD. Using instrumental variables, we suggest that an increase of one body mass index unit reduces lifespan by 7 months while 1 year of education adds 11 months to expected lifespan

A systems biology approach uncovers cell-specific gene regulatory effects of genetic associations in multiple sclerosis.

Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 50,000 unique associations with common human traits. While this represents a substantial step forward, establishing the biology underlying these associations has proven extremely difficult. Even determining which cell types and which particular gene(s) are relevant continues to be a challenge. Here, we conduct a cell-specific pathway analysis of the latest GWAS in multiple sclerosis (MS), which had analyzed a total of 47,351 cases and 68,284 healthy controls and found more than 200 non-MHC genome-wide associations. Our analysis identifies pan immune cell as well as cell-specific susceptibility genes in T cells, B cells and monocytes. Finally, genotype-level data from 2,370 patients and 412 controls is used to compute intra-individual and cell-specific susceptibility pathways that offer a biological interpretation of the individual genetic risk to MS. This approach could be adopted in any other complex trait for which genome-wide data is available

A systems biology approach uncovers cell-specific gene regulatory effects of genetic associations in multiple sclerosis

Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 50,000 unique associations with common human traits. While this represents a substantial step forward, establishing the biology underlying these associations has proven extremely difficult. Even determining which cell types and which particular gene(s) are relevant continues to be a challenge. Here, we conduct a cell-specific pathway analysis of the latest GWAS in multiple sclerosis (MS), which had analyzed a total of 47,351 cases and 68,284 healthy controls and found more than 200 non-MHC genome-wide associations. Our analysis identifies pan immune cell as well as cell-specific susceptibility genes in T cells, B cells and monocytes. Finally, genotype-level data from 2,370 patients and 412 controls is used to compute intra-individual and cell-specific susceptibility pathways that offer a biological interpretation of the individual genetic risk to MS. This approach could be adopted in any other complex trait for which genome-wide data is available

GND4C – GND für Kulturdaten. Vision und Werkstattbericht.

Im Web der Daten sind Normdaten der ideale Ansatz, um Kulturgüter, Bibliotheksbestände und Forschungsdaten fächer- und spartenübergreifend mit einander zu verbinden. Sie sind der Stoff, aus dem das Rückgrat eines globalen maschinenlesbaren, semantischen Netzes der Kultur und Wissenschaft aufgebaut werden könnte. Dieses Potential wurde im deutschsprachigen Raum besonders früh erkannt. Hier wurde 2012 mit dem Aufbau der global vernetzten Gemeinsamen Normdatei (GND) der Grundstein für ein fächer- und spartenübergreifendes Normdaten-Hub gelegt. Allerdings ist die GND organisatorisch, fachlich und technisch noch immer stark auf die Nutzung durch Bibliotheken ausgerichtet. Den Bedarfen anderer Kultur- und Wissenseinrichtungen wie Archiven, Museen, Mediatheken, Denkmalbehörden, Universitäten und Wissenschaftsnetzwerken wird sie nur eingeschränkt gerecht. Vor diesem Hintergrund haben die GND-Partner sich in einer aktuell geführten Grundsatzdebatte einstimmig für eine konsequente Öffnung des Angebots für nicht-bibliothekarische Anwendungskontexte ausgesprochen. Gesamtziel des von der DFG geförderten Projekts "GND4C – GND für Kulturdaten" ist es, die spartenübergreifende Öffnung und Weiterentwicklung der GND für die Bedarfe nicht-bibliothekarischer Einrichtungen wie Archive, Mediatheken, Museen, Denkmalbehörden oder wissenschaftliche Institutionen voranzubringen. Der Vortrag gibt einen Überblick über die Projektziele und zum Stand der Projektarbeit. In der sich anschließenden AG Regelwerke werden einige Fragestellungen vertiefend diskutiert und allgemein Feedback aus der Museums-Community eingeholt

Neue Schnittstellen zwischen GLAM und GND (1): Die GND-Agenturen als Mittler

Beitrag vom 9. Juni 2021 auf der GNDCon 2.0 Digital, Divers und Dezentral Vor der Inklusion kommt die Integration. Praxisbericht und Diskussion zu den Entstehungsgeschichten zweier GND-Agenturen aus den Kultursparten. Die Öffnung der GND gelingt nur durch die aktive Teilhabe der GLAM-Institutionen (Galleries, Libraries, Archives, Museums) an der Produktion und Weiterentwicklung der GND selbst. Eine Partizipation soll zukünftig auch ohne die direkte Anbindung an eine Bibliothek oder eine bibliothekarische Verbundzentrale möglich sein. Dies soll den Kultureinrichtungen die Möglichkeit eröffnen, ihre Bedarfe an die GND über einen transparenten und direkten Dialog einzubringen. Als Mittler in diesem Austausch sollen Kultureinrichtungen selbst als neue GND-Agenturen am Entwicklungstisch zu Regelwerken und Standards sitzen. Doch vor welche Herausforderungen sehen sich neue, nicht-bibliothekarische Einrichtungen auf ihrem Weg zur GND-Agentur gestellt? Welche Aufgaben, Rechte und Pflichten hat man als Agentur? Und was ist nötig, um diese in das Gefüge der bestehenden, eingespielten und hierarchischen Bibliotheksstrukturen erfolgreich und gleichberechtigt zu integrieren? Im DFG-geförderten Projekt "GND für Kulturdaten (GND4C)" erarbeiten die Projektpartner bereits jetzt durch die Gründung von Pilotagenturen Lösungen und Ansätze für diese Fragen. Wir möchten Ihnen in unserer Session zwei unterschiedliche Strategien und Konzepte in Form der beiden Pilotagenturen "LEO-BW-Regional" und "GND-Agentur Bauwerke" vorstellen und laden Sie ein, mit uns über offene Fragen zu diskutieren. Im Anschluss bieten wir Ihnen die Gelegenheit, an unserem Workshop "Neue Schnittstellen zwischen GLAM und GND (2): Die Checkliste als Qualitätsmaßstab" zu Anforderungen an Datengeber teilzunehmen. In unserer Checkliste formulieren und erweitern wir die bisherigen Qualitätsanforderungen in Bezug auf die Produktion von GNDs an Datengeber. Die ersten Ergebnisse dazu möchten wir Ihnen hier gerne vorstellen und zeigen, wie eine zukünftige GND-Agentur anhand eines einfachen Fragenkataloges bereits während der Beratungsphase potenzielle Datengeber ermitteln kann

Probing the steric space at the floor of the D 1 dopamine receptor orthosteric binding domain: 7α-, 7β-, 8α-, and 8β-methyl substituted dihydrexidine analogues

To probe the space at the floor of the orthosteric ligand binding site in the dopamine D receptor, four methylated analogues of dihydrexidine (DHX) were synthesized with substitutions at the 7 and 8 positions. The 8α-axial, 8β-equatorial, and 7α-equatorial were synthesized by photochemical cyclization of appropriately substituted N-benzoyl enamines, and the 7β-axial analogue was prepared by an intramolecular Henry reaction. All of the methylated analogues displayed losses in affinity when compared to DHX (20 nM): 8β-Me -DHX (270 nM), 8α-Me -DHX (920 nM), 7β-Me -DHX (6540 nM), and 7α-Me -DHX (>10000 nM). Molecular modeling studies suggest that although the disruption of an aromatic interaction between Phe203 and Phe288 is the cause for the 14-fold loss in affinity associated with 8β-axial substitution, unfavorable steric interactions with Ser107 result in the more dramatic decreases in binding affinity suffered by the rest of the analogues