Ecallantide is a novel treatment for attacks of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency

Hereditary angioedema (HAE) resulting from the deficiency of the C1 inhibitor protein is a rare disease, characterized by paroxysms of edema formation in the subcutis and in the submucosa. Edema can cause obstruction of the upper airway, which may lead to suffocation. Prompt elimination of edema is necessary to save patients from this life-threatening condition. Essentially, these edematous attacks are related to the activation of the kinin-kallikrein system and the consequent release of bradykinin. Ecallantide (known as DX-88 previously), a potent and specific inhibitor of plasma kallikrein is an innovative medicinal product. This is the only agent approved recently by the FDA for all localizations of edematous HAE attacks. Its advantages include no risk of viral contamination, high selectivity, very rapid onset of action, good tolerability, and straightforward subcutaneous administration. Owing to the risk of anaphylaxis, ecallantide should be administered by a health care professional. A postmarketing survey to improve risk-assessment and risk-minimization has been launched. The results of these studies may lead to the approval of ecallantide for self-administration

A danazolkezelés hatása C1-inhibitor-hiány okozta hereditaer angiooedemás gyermekek növekedésére

Absztrakt: Bevezetés: Az attenuált androgéneket gyakran alkalmazzák C1-inhibitor-hiányos hereditaer angiooedema akut epizódjainak megelőzésére. Praepubertason túli alkalmazásuk az epifízisfugák korai záródásához, ezáltal növekedés-visszamaradáshoz vezethet. Célkitűzés: A danazol hereditaer angiooedemás gyermekek hossznövekedésére kifejtett hatásának felmérése. Módszer: Retrospektív tanulmányunk negyvenkettő, 21 évesnél idősebb hereditaer angiooedemás beteg adatait elemezte. A betegek esetében meghatároztuk a várható testmagasságtól való eltérést, majd azt a betegek neme, valamint a 21 éves kor előtt végzett danazolkezelés összdózisa és időtartama függvényében elemeztük. Danazollal 16 éves kora előtt kezelt betegek esetében összefüggést kerestünk a várható testmagasságtól való eltérés, valamint a kezelés időtartama, illetve kumulatív dózisa között. Eredmények: Nem találtunk szignifikáns különbséget a várható testmagasságtól való eltérésben danazolt szedő/nem szedő, illetve fiú és leány betegek között. Ezt a különbséget a danazol dózisa és alkalmazásának időtartama 16 vagy 21 évesnél fiatalabb korban végzett kezelés esetén sem befolyásolta. Következtetések: A danazol a minimális hatékony dózisban alkalmazva nem befolyásolta a növekedést. Orv Hetil. 2017; 158(32): 1269–1276. | Abstract: Introduction: Attenuated androgens are used for the prevention of angioedema attacks of hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency. After prepuberty, their use can lead to growth retardation. Aim: We assessed the effect of danazol on the growth of pediatric patients with hereditary angioedema. Method: In the retrospective study on 42 patients diagnosed with hereditary angioedema, we calculated the deviation from the mid-parental target height, and analyzed it against the gender, the dose and duration of danazol treatment administered before the age of 21 years and before the age of 16 years. Results: Regarding the deviation from the mid-parental target height, we did not find any significant difference between patients taking vs. not taking danazol, males vs. females taking danazol. The dose and the duration of danazol treatment did not influence that value neither before 21, nor before 16 years of age. Conclusions: Our findings suggest that treatment with the lowest effective doses of danazol does not influence growth. Orv Hetil. 2017; 158(32): 1269–1276

Humán és bakteriális hősokkfehérjék komplementaktiváló képességének összehasonlító vizsgálata = Study on the complement activating ability of human and bacterial heat-shock proteins

A kutatási periódusban 4 célkitűzésben vizsgáltuk humán és bakteriális hősokkfehérjék komplementaktiváló képességét. A komplementaktiváció legfontosabb regulátorainak, a Hsp60/65 ellens antitestek vonatkozásában azt kaptuk, hogy jelentős reguláló tényező az IL-6 promóter -174-es polimorfizmusa. Kimutattuk továbbá, hogy az anti-Hsp60 autoantitestek a természetes autoantitest repertoárba tartoznak, valamint epitóp szinten is elkülöníthetők a az anti-Hsp65 antitestektől. Eredményeink jelentőségét az adja, hogy eddig csak korlátozott ismeretanyaggal rendelkeztünk az anti-Hsp autoantitestek összefüggéseire és regulációjára vonatkozóan. A pályázat támogatásával az erre vonatkozó részletes immunológiai ismeretanyag gazdagodott. A Hsp70 komplementaktiváló képességének in vitro vizsgálatát megnehezítette a rekombináns fehérjék endotoxin szennyezettsége, ami mellett nem tudtuk megítélni a komplementaktiváció pontos mechanizmusát. A Hsp70 további vizsgálatát in vivo, klinikai beteganyagon valósítottuk meg, ezek a megfigyeléseink lehetővé teszik egy későbbi, in vivo komplementaktivációra vonatkozó munkahipotézis kialakítását. Eredményeinknek gyakorlati vonatkozását az adja, hogy a hősokkfehérjék immunológiai szerepe egyre több klinikai állapotban nyer bizonyítást, és az ezzel kapcsolatos részletes szabályozó folyamatok jellemzése hozzájárul az adott kórállapotok pontosabb megértéséhez. | The complement (C) activating ability of human and bacterial heat shock proteins was investigated along four objectives in this project. Investigating the main regulator of Hsp60/Hsp65 induced C activation, i.e. anti-Hsp antibodies, the primary regualting role of the IL-6 -174 promoter polymorphism was shown. Furthermore, evidences were obtained about the natural autoantibody properties of anti-Hsp60 IgM antibodies. These antibodies can also be distinguished from anti-Hsp65 antibodies based on their epitope specificities. There were only limited data available until now on the regulation and associations of anti-Hsp autoantibodies. With the support of the current research grant detailed immunological knowledge has been obtained on the above topic. The in vitro investigations on the Hsp70 induced C activation was hampered by the endotoxin contamination of the recombinant Hsp70 preparations. Therefore, our subsequent in vivo investigation on Hsp70 was done in clinical studies. The results of these provide base for follow-up in vivo research to determine the exact mechanism of Hsp70 induced C acitvaiton in vivo. The physiological relvance of our results is related to the fact of recent observations about the roles of heat shock proteins in different human diseases. Understanding the precise immunological mechanisms behind these associations will help in the future to appreciate the clinical consequences of Hsps in more depth

A középkorú lakosság morbiditásának és mortalitásának összefüggése az MHC centrális régiójában található egyes génvariánsokkal és haplotipusokkal = Relationship between the morbidity and mortality of the middle-age people with some gene variants and haplotypes in the central region of MHC

A projekt keretében -korábbi adataink utánvizsgálat céljából - a középkorú lakosság morbiditásának és mortalitásának összefüggéseit tanulmányoztuk az MHC centrális régiójában található egyes génvariánsokkal és haplotipusokkal. Fontosabb új eredményeink: 1. Új módszert dolgoztunk ki a C4A és C4B gének kópiaszámának meghatározására 2. A C4B*Q0 (a C4B gén alacsony kópia száma) és a fokozott cardiovascularis morbiditás és mortalitás között kapcsolatot sikerült megerősítenünk az új genotipizálási módszer segítségével, 3. Elsőként sikerült feltérképezni az ősi kiterjesztett MHC haplotípusok előfordulását a magyar populációban és bizonyítottuk, hogy a leggyakoribb, 8.1 j. ősi haplotípus hordozóinak colorectalis carcinoma kockázata lényegesen nagyobb, mint a nem-hordozóké. 4. A C4B*Q0 genotípus és a fokozott cardiovascularis morbiditás és mortalitás között összefüggés egyik lehetséges magyarázata az, hogy a 21-hidroxiláz enzimet kódoló CYP-21 gén funkcionális rendellenessége és a C4A/C4B génszán közötti összefüggés áll fenn. Közel 100 egyén CYP-21 génjének szekvenálása segítségével találtunk ilyen összefüggést: a gén 4-es intronjában taláható két SNP ritka allélje csak a C4B*Q0 hordozókban fordult elő. Projektünk célkitűzéseit sikerült teljesíteni, a kapott eredményeinket 15, rangos nemzetközi folyóiratokban megjelent közleményben publikáltuk. | In order to reexamine our previous findings we studied the possible relationship between the cardiovascular morbidity/mortality of the middle-aged people and some alleles and haplotypes encoded in the central MHC region. Main results of the project: 1. A new method was worked out for direct counting of the copy number of the C4A and C4B genes. 2. Using this new method we have supported by new findings the strong association between the low copy number of the C4B genes (C4B*Q0) and the high rate of cardiovascular morbidity and mortality. 3. We were the first to map the occurrence of the ancestral extended MHC haplotypes in the Hungarian population and found that the carriers of the so-called 8.1 ancestral haplotype have an increased risk to develop colorectal cancer. 4. One of the possible explanation of the strong correlation between the C4B*Q0 genotype and the increased cardiovascular morbidity and mortality could be an association of the functional abnormalities of the CYP-21 gene (that encodes the 21-hydroxylase enzyme) and the C4A/C4B gene counts. We have examined this possibility by sequencing the CYP-21 gene in almost 100 subjects and found that the rare alleles of two SNPs in intron 4 of the gene occurs only in the C4B*Q0 carriers. Aims of the project were satisfied, the results were published in 15 papers in high-ranked international journals

The influence of trigger factors on hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency

Background: Hereditary angioedema (HAE) resulting from C1-inhibitor deficiency is characterized by attacks of subcutaneous and submucosal edema. Many factors have been presumed to induce edema. Our study analyzed these factors in a fairly large patient population. Methods. In the first stage of our study, we analyzed the data recorded by 92 subjects in their patient diaries over seven years. The second phase included 27 HAE patients, who had been completing the diary entry 'Trigger factors' every day for seven months whether or not they had experienced an attack. Results: During the initial stage, 91% of the subjects described some factor possibly related to the onset of an attack. They could identify a trigger factor - most commonly (21%) mental stress - in 30% of the 3176 attacks. We found a significant (p < 0.001) difference in the distribution of the trigger factors of the edematous attacks of different locations. The 27 participants of the second phase identified 882 potential trigger factors and recorded 365 attacks. Of these, 246 (67%) occurred on days when the patients identified a potential trigger factor. The likelihood of edema-formation associated with the latter was as follows: menstruation - 63%, infection - 38%, mental stress - 26%, physical exertion - 25%, meteorological changes - 21%, fatigue - 17%. Conclusion: This analysis of the trigger factors explored, for the first time, their potential role in inducing HAE attacks. Our findings might open new perspectives in extending the indications for edema-prophylaxis, and could contribute to a better understanding of the pathomechanism of HAE attacks. © 2014Zotter et al.; licensee BioMed Central Ltd

Infektív, genetikai és complement aktivációs tényezők szerepének vizsgálata az autoimmun betegségek patogenezisében = Investigation of the role of infective, genetic and complement activation factor in the pathogenesis of autoimmune disorders

Az MBL2 gén polimorfizmusa az SLE kialakulásának rizikó faktora. 315 SLE-s betegben és 182 kontrollban az MBL2 polimorfizmust vizsgáltuk. Kimutattuk, hogy az MBL2 polimorfizmusában a homozigóta SLE-s betegekben szignifikánsan fiatalabb életkorban (p=0,017) kezdődik a betegség. XA/XA homozigótákban a fiatalkorban kezdődő SLE (≤20 év) előfordulási gyakorisága különösen magas volt és gyakrabban lehetett igazolni a bőr manifesztációk (p=0,003) és a pleuritis/pericarditis (p=0,013) kialakulását. A Parvovírus B19 (PVB19) elleni antitestek szerepét vizsgáltuk felnőttkori SLE-ben. 76 beteg szérumában kimutattuk, hogy a PVB19-IgM és/vagy ?IgG antitest pozitivitás szignifikánsan gyakoribb a 30 év feletti SLE-ekben (p=0,003). 95 I-es és II-es típusú herediter angioneurotikus oedemas (HANO) betegen vizsgáltuk meg a C1-inhibitor autoantitestek (C1-INH-At) előfordulási gyakoriságát. Emelkedett IgM típusú C1-INH-At-eket találtunk a HANO-s betegek 31 %-ban (p<0,001). 217 HANO-s beteg adatait dolgoztuk fel a Helicobacter pylori (H. pylori) eradikáció szerepének tisztázására a rohamok megelőzésében. A sikeres eradikáció szignifikánsan csökkentette a hasi rohamok számát (p=0,006). 95 betegben igazoltuk, hogy a szérum antikoleszterin-antitest szintek szignifikánsan magasabbak HANO-ban, mint a 246 kontrollban (p<0,0001). | The polymorphism of the MBL2 gene is a risk factor for the development of SLE. We investigated the MBL2 polymorphisms in 315 SLE patients and 182 controls. Within the group of patients, we found that homozygotes for an MBL2 promoter polymorphism were significantly (p=0.017) younger at diagnosis than the other patients. The frequency of juvenile-onset SLE was high among XA/XA homozygotes (≤20 years) (17,4%) (p=0.004), as well as the development of cutan manifestations (p=0.003) and pleuritis/pericarditis (p=0.013). The role of antibodies was investigated against Parvovirus B19 in patients with adult onset SLE. We found higher anti-PVB19-IgM and/or ?IgG antibody titers in patients older than 30 years (p=0.003) in 76 serum samples of SLE. Serum samples were taken and tested for C1-INH-Abs from 95 patients with type I or II hereditary angioedema (HAE) and 54 individuals. Elevated IgM C1-INH-Abs levels were found in 31% of HAE patients (p<0.001). 217 patients were studied to detect any relationship between H. pylori infection and the occurrence of abdominal attacks in HAE patients. Successful eradication of H. pylori significantly (p=0.0006) reduced the number of abdominal attacks. Serum IgG type anticholesterin-antibody levels were higher in 95 of HAE patients, compared to 246 controls (p<0,0001)

Analysis of interactions between inflammatory and vasoregulatory pathways in chronic heart failure: application of logical analysis of data, a novel data-mining tool = Analysis of interactions between inflammatory and vasoregulatory pathways in chronic heart failure: application of logical analysis of data, a novel data-mining tool

Pályázatunk keretein belül a következő feladatokat valósítottuk meg: 1, Klinikai vizsgálatokat tervezetünk és kiviteleztünk szívelégtelenségben, tüdőgyulladás eredetű szepszisben, preeclampsiában és colorectalis carcinomában szenvedő betegek bevonásával. Vizsgálataink során többféle biomarker, genetikai polimorfizmus és alap klinikai adat mérésére és rögzítésére került sor. Méréseink eredményeiről szakkcikkekben és doktori disszertációkban számoltink be, valamint egy szabadalom bejelentésére is sor kerül. A klinikai vizsgálatok során felépített adatbázisok képezték további elemzéseink és vizsgálataink alapját. 2, Az ELTE Operációkutatási Tanszék munkatársai által fejlesztett logikai adatanalízis algoritmus továbbfejlesztésére és valós adatokon történő kipróbálására került sor a szívelégtelenség adatbázis elemzésével. A futtatások eredményeit elemezve kiválasztottuk a legkedvezőbb predikciós jellemzőket mutató változó kombinációkat. Jellemző módon azt találtuk, hogy a leghatékonyabb prediktív kombinációk tartalmazzák az ismert klinikai prediktorokat (gyulladás, veseelégtelenség), azonban nem, vagy elvétve tartalamzzák az ezekkel kapcsolatos genetikai változékonyságot jelző polimorfizmusadatokat. 3, In vitro validálsái modellkísérleteket végeztünk az adatanalízissel megállapított prediktor kombinációk valós biológiai hatásainak elemzésére. Megállapítottuk, hogy önállóan, vagy kombinációban alkalmazva a kiváklasztott biomarkerek nem mutatnak kapcsolatot az endothel diszfunkció paramétereivel. | The following tasks were implemented within the framework of this project: 1, Clinical studies enrolling patients with chronic heart failure, pneumonia-associated sepsis, preeclampsia and colorectal cancer were planned and carried out. Several biomarkers, genetic markers and clinical data were measured or registered. Results of the project were published in multiple original artoicles in international peer-reviewed journals and formed the basis of PhD thesis and patent submission. In-depth statistical and mathematical analysis of study databases were also also done. 2, In collaboration with researchers at the ELTE Department of Operation research, amendement and testing of the logical analysis of data algorithm was done with real data. Analysing the results of the different runs variable patterns with good discriminating and predicting power were selected. Typically, the best marker combinations contained the well known clinical predictors in CHF, including markers of renal failure, infalmmation and vasoregulation. However, markers of genetic variability of these biomarkrs occured unlikely in the best patterns. 3, In validation experiments using endothelial cell cultures we aimed to show biological effects of the selected biomarker combinations. It was determined that the selected clinical biomarkers neither alone, nor in combination were able to induce endothelial disfunction

Assessment of inhibitory antibodies in patients with hereditary angioedema treated with plasma-derived C1 inhibitor

Background Limited data are available regarding C1 inhibitor (C1-INH) administration and anti–C1-INH antibodies. Objective To assess the incidence of antibody formation during treatment with pasteurized, nanofiltered plasma-derived C1-INH (pnfC1-INH) in patients with hereditary angioedema with C1-INH deficiency (C1-INH-HAE) and the comparative efficacy of pnfC1-INH in patients with and without antibodies. Methods In this multicenter, open-label study, patients with C1-INH-HAE (≥12 years of age) were given 20 IU/kg of pnfC1-INH per HAE attack that required treatment and followed up for 9 months. Blood samples were taken at baseline (day of first attack) and months 3, 6, and 9 and analyzed for inhibitory anti–C1-INH antibody (iC1-INH-Ab) and noninhibitory anti–C1-INH antibodies (niC1-INH-Abs). Results The study included 46 patients (69.6% female; mean age, 38.9 years; all white) who received 221 on-site pnfC1-INH infusions; most patients received 6 or fewer infusions. No patient tested positive (titer ≥1:50) for iC1-INH-Ab at any time during the study. Thirteen patients (28.2%) had detectable niC1-INH-Abs in 1 or more samples. Nine patients (19.6%) had detectable niC1-INH-Abs at baseline; 3 of these had no detectable antibodies after baseline. Of 10 patients (21.7%) with 1 or more detectable result for niC1-INH-Abs after baseline, 6 had detectable niC1-INH-Abs at baseline. Mean times to symptom relief onset and complete symptom resolution per patient were similar for those with or without anti–niC1-INH-Abs. Conclusion Administration of pnfC1-INH was not associated with iC1-INH-Ab formation in this population. Noninhibitory antibodies were detected in some patients but fluctuated during the study independently of pnfC1-INH administration and appeared to have no effect on pnfC1-INH efficacy

A D3-vitamin-szint és a betegség súlyossága közötti kapcsolat vizsgálata herediter angioödémában

Absztrakt: Bevezetés: Az elmúlt évtized során számos közlemény látott napvilágot a D3-vitamin szérumszintje és különböző, részben immunpatomechanizmusú kórképek előfordulási gyakorisága, aktivitása közötti összefüggések elemzéséről. Célkitűzés: Korrelációt kerestünk a C1-inhibitor deficientiájában kialakuló herediter angioödémában szenvedő betegeink angioödémás rohamainak száma, lokalizációja és a felhasznált C1-inhibitor-pótlás mennyisége, valamint D-vitamin-szintjük között. Módszer: Az Országos Angioödéma Referencia Központban 2013–2014-ben gondozott 175, C1-inhibitor-deficientia következtében kialakuló herediter angioödémában szenvedő beteg közül 118 beteg D3-vitamin-szintjét határoztuk meg a téli–tavaszi (111 fő) és a nyári–őszi időszakban (105 fő). A komplement laboratóriumi eredmények és klinikai adatok az Országos Angioödéma Regiszterből és a betegnaplókból származtak. Eredmények: Betegeink mintegy 59,5%-a a téli–tavaszi időszakban, 27,6%-a a nyári–őszi időszakban, 23,5%-a pedig mindkét szezonban a D3-vitamin-hiányos csoportba (D3-vitamin-szint <20 ng/ml) tartozott. A téli–tavaszi és nyári–őszi D3-vitamin-szintek között szignifikáns különbséget találtunk (p<0,0001). A két időszakban az angioödémás rohamok akut kezelésére felhasznált C1-inhibitor-koncentrátum-ampullák száma között szignifikáns különbséget észleltünk (p = 0,01). A D3-vitamin-szint, valamint az adott időperiódusban elszenvedett rohamszám és a felhasznált C1-inhibitor-koncentrátum-ampullák száma között korrelációt egyik szezonban sem találtunk. Következtetések: Bár eddigi eredményeink alapján a herediter angioödémás betegek D3-vitamin-szintje és az elszenvedett angioödémás rohamok gyakorisága, lokalizációja között összefüggést kimutatni nem lehetett, a téli–tavaszi időszakban mégis nagyobb igény mutatkozott a rohamok kezelésére (több ampulla fogyott). Mivel betegeink körében a vártnál is gyakoribb D3-vitamin-hiányt találtunk, ez mindenképpen vitaminpótlást indokol. Orv Hetil. 2019; 160(25): 987–993. | Abstract: Introduction: In recent years, many papers analyzed the relationship between serum vitamin D3 level and the frequency and activity of various diseases at least partially attributed to immune mechanisms. Aim: We looked for correlations among the number and location of edematous episodes occurring in patients with hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency (C1-INH-HAE) and the quantity of the C1-inhibitor used for supplementation as well as the vitamin D3 levels of patients. Method: We measured vitamin D3 levels in 118 of the 175 C1-INH-HAE patients of the National Angioedema Reference Center during the winter–spring (n = 111) and the summer–autumn periods (n = 105) in 2013–2014. Complement levels and clinical data were extracted from the National Angioedema Registry and from patient diaries. Results: The proportion of vitamin D3 deficient patients (serum level <20 ng/ml) was approximately 59.5% during winter–spring, 27.6% in summer–autumn, and 23.5% during both periods. There was a significant difference between vitamin D3 serum levels measured in the winter–spring or in the summer–autumn months (p<0.0001). The same applies to the number of the vials of C1-inhibitor concentrate administered as acute treatment for angioedema attacks (p = 0.01). In any season, vitamin D3 level did not correlate with the number of attacks experienced by the patients during the given period or of the vials of C1-inhibitor concentrate administered. Conclusions: We could not demonstrate a relationship between vitamin D3 level and the frequency or location of edematous episodes in HAE patients. The need for treatment (as reflected by the number of the vials administered) was higher in the winter–spring period. As vitamin D3 deficiency was more severe than expected in our patients, supplementation is clearly necessary. Orv Hetil. 2019; 160(25): 987–993

Comprehensive study into the activation of the plasma enzyme systems during attacks of hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency.

BACKGROUND: The activation of plasma enzyme systems contributes to hereditary angioedema attacks. We aimed to study the activation markers of the fibrinolytic, coagulation, and contact systems in a larger number of paired samples obtained from the same C1-INH-HAE patients in symptom-free periods and during attacks. METHODS: Eleven parameters (Factors XI, XII, and C1-inhibitor activity; the concentrations of the D-dimer, prothrombin fragments 1 + 2, plasminogen, plasminogen activator inhibitor-1 [PAI-1], thrombin-anti-thrombin III [TAT] complex, fibrinogen) were measured along with prothrombin time and activated partial thromboplastin time (aPTT), using commercial kits. We compared these markers in samples obtained from the same 39 patients during attack-free periods and during 62 edematous episodes. Forty healthy subjects of matching sex and age served as controls. RESULTS: Compared with the healthy controls, significantly higher FXI and FXII activity (p = 0.0007, p = 0.005), as well as D-dimer (p < 0.0001), prothrombin fragments 1 + 2 (p < 0.0001), and TAT (p = 0.0303) levels were ascertained in the patients during symptom-free periods. The evaluation of samples from symptom-free periods or obtained during attacks revealed the increase of FXII activity, as well as of the concentration of D-dimer, prothrombin fragments 1 + 2, and TAT during edematous episodes. PAI-1 level, prothrombin time, and aPTT decreased significantly during attacks, compared with symptom-free periods. D-dimer level was significantly higher during multiple- vs. single-site attacks. CONCLUSIONS: Comparing a large number of paired samples from symptom-free periods or from edematous episodes allowed accurate appraisal of the changes occurring during attacks. Moreover, our study pointed out that individual episodes may be characterized by different marker patterns