Gene Expression Profiling Following Maternal Deprivation: Involvement of the Brain Renin-Angiotensin System

The postnatal development of the mouse is characterized by a stress hypo-responsive period (SHRP), where basal corticosterone levels are low and responsiveness to mild stressors is reduced. Maternal separation is able to disrupt the SHRP and is widely used to model early trauma. In this study we aimed at identifying of brain systems involved in acute and possible long-term effects of maternal separation. We conducted a microarray-based gene expression analysis in the hypothalamic paraventricular nucleus after maternal separation, which revealed 52 differentially regulated genes compared to undisturbed controls, among them are 37 up-regulated and 15 down-regulated genes. One of the prominently up-regulated genes, angiotensinogen, was validated using in-situ hybridization. Angiotensinogen is the precursor of angiotensin II, the main effector of the brain renin-angiotensin system (RAS), which is known to be involved in stress system modulation in adult animals. Using the selective angiotensin type I receptor [AT(1)] antagonist candesartan we found strong effects on CRH and GR mRNA expression in the brain and ACTH release following maternal separation. AT(1) receptor blockade appears to enhance central effects of maternal separation in the neonate, suggesting a suppressing function of brain RAS during the SHRP. Taken together, our results illustrate the molecular adaptations that occur in the paraventricular nucleus following maternal separation and contribute to identifying signaling cascades that control stress system activity in the neonate

Forebrain CRF₁ modulates early-life stress-programmed cognitive deficits

Childhood traumatic events hamper the development of the hippocampus and impair declarative memory in susceptible individuals. Persistent elevations of hippocampal corticotropin-releasing factor (CRF), acting through CRF receptor 1 (CRF1), in experimental models of early-life stress have suggested a role for this endogenous stress hormone in the resulting structural modifications and cognitive dysfunction. However, direct testing of this possibility has been difficult. In the current study, we subjected conditional forebrain CRF1 knock-out (CRF1-CKO) mice to an impoverished postnatal environment and examined the role of forebrain CRF1 in the long-lasting effects of early-life stress on learning and memory. Early-life stress impaired spatial learning and memory in wild-type mice, and postnatal forebrain CRF overexpression reproduced these deleterious effects. Cognitive deficits in stressed wild-type mice were associated with disrupted long-term potentiation (LTP) and a reduced number of dendritic spines in area CA3 but not in CA1. Forebrain CRF1 deficiency restored cognitive function, LTP and spine density in area CA3, and augmented CA1 LTP and spine density in stressed mice. In addition, early-life stress differentially regulated the amount of hippocampal excitatory and inhibitory synapses in wild-type and CRF1-CKO mice, accompanied by alterations in the neurexin-neuroligin complex. These data suggest that the functional, structural and molecular changes evoked by early-life stress are at least partly dependent on persistent forebrain CRF1 signaling, providing a molecular target for the prevention of cognitive deficits in adults with a history of early-life adversity

Regionalfenster

Von November 2011 bis Januar 2012 erarbeiteten die Marketinggesellschaft GUTES AUS HESSEN (MGH) und das Forschungsinstitut für biologischen Landbau (FiBL) im Auftrag des Bundesministeriums für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz (BMELV) das Gutachten „Entwicklung von Kriterien für ein bundesweites Regionalsiegel“. Die daraus folgende Diskussion hatte zum Ergebnis, dass der Ansatz eines „Regionalfensters“ vielversprechend ist. Das Regionalfenster ist ein Informationsfeld, das die Verbraucher über Herkunft und Verarbeitungsort eines Lebensmittels informiert: Das Regionalfenster beinhaltet ausschließlich Aussagen zur Herkunft der eingesetzten landwirtschaftlichen Zutaten, dem Ort der Verarbeitung und optional zu den Vorstufen der Landwirtschaft (wie z.B. Futtermittel oder Saatgut). Aussagen zur Art der Erzeugung (z.B. fair, nachhaltig, ökologisch, ohne Gentechnik, tiergerecht) sind im Regionalfenster nicht zugelassen. Die Region muss für den Rohwarenbezug eindeutig und nachprüfbar benannt werden (z.B. Landkreis, Bundesland oder Angabe eines Radius in Kilometern) und kleiner als die Bundesrepublik Deutschland sein; sie kann jedoch Staats- oder Ländergrenzen überschreiten (z.B. Getreide aus der Eifel oder 100 Kilometer um Aachen). Die erste Hauptzutat und wertgebende Bestandteile müssen zu 100 Prozent aus dieser definierten Region stammen. Beträgt die erste Hauptzutat weniger als 50 Prozent des Produktendgewichtes, so müssen auch die weiteren Hauptzutaten, in ihrer Gänze, jeweils zu 100 Prozent aus der definierten Region stammen, damit der Gewichtsanteil der regionalen Zutaten über 51 Prozent des Endproduktes liegt. Von Juli 2012 bis August 2013 wurde in drei Teilprojekten das Konzept für das Regionalfenster weiter ausgearbeitet und die Akzeptanz geprüft: 1. Projekt Nr.: 2812NA053 „Regionalfenster - Erprobung und Evaluierung“ Bearbeitung: FiBL Deutschland e.V., Autoren: Dr. Robert Hermanowski, Axel Wirz, Boris Liebl 2. Projekt Nr.: 2812NA057 „Regionalfenster - Prüf- und Sicherungssystem“ Bearbeitung: FiBL Projekte GmbH, Autoren: Peter Klingmann, Rolf Mäder 3. Projekt Nr.: 2812NA058 „Regionalfenster - Evaluierung der Verbraucherakzeptanz“ Bearbeitung: Universität Kassel, Autoren: Claudia Busch, Denise Gider, Prof. Dr. Ulrich Hamm, Dr. Meike Janssen, David Kilian, Antje Korn Das Teilprojekt „Erprobung“ hatte zum Ziel, den bundesweiten Testmarkt für den Kommunikationsansatz „Regionalfenster“ aufzubauen und umzusetzen. Es wurden Testregionen in fünf Bundesländern ausgewählt. Der Testmarkt umfasste 20 Testgeschäfte, in denen 200 unterschiedliche Produkte angeboten wurden. Damit verschiedene Situationen der Kennzeichnung mit dem Regionalfenster getestet werden konnten, waren sowohl verpackte wie unverpackte Ware, Monoprodukte wie auch zusammengesetzte Produkte in den Testmärkten erhältlich. Sowohl der klassische Lebensmitteleinzelhandel (LEH) mit großer Verkaufsfläche als auch kleinere Fachgeschäfte wurden als Vertriebsschienen berücksichtigt. Die Verkaufsstätten wurden so ausgewählt, dass sie unterschiedliche Zielgruppen von Verbrauchern abdecken. Sowohl städtischen als auch ländlichen Regionen waren vertreten. In den Test wurden Produkte und Produktgruppen mit bereits existierender regionaler Auslobung aufgenommen. Zu Beginn der Testphase fand eine zweitägige Einführungs- und Informationsaktion in jedem der teilnehmenden Märkte statt. In Kooperation mit den regionalen LandFrauen-Verbänden stellten LandFrauen das Regionalfenster vor und boten Produkte zur Verkostung an. Die Laufzeit des Tests unter realen Verkaufsbedingungen war auf drei Monate angelegt. In dieser Zeit erfolgte auch die Evaluierung in Form von Markttests und Verbraucherbefragungen (siehe Teilprojekt „Evaluierung“). Zeitgleich wurde eine Informationsbroschüre „Herkunftssicherung“ erstellt. Sie erfasst das komplexe Thema Regionalität praxisnah und gibt Anregungen zur individuellen Umsetzung der Kennzeichnung. Da in den Bereichen Zierpflanzen und Pilze auch ein reges Interesse der Branchenteilnehmer an dem Kennzeichnungsansatz mit dem Regionalfenster bestand, wurden mögliche Vergabekriterien für diese Produkte entwickelt. Ebenso erfolgte eine Anpassung des Prüf- und Sicherungssystem für Zierpflanzen und Pilze. Um die Besonderheiten von Regionalprodukten für Verbraucher transparent zu machen, wurde eine internetbasierte Datenbank entwickelt. Verbraucher finden damit zukünftig auf der Seite www.regionalfenster.de Detailinformationen zu mit dem Regionalfenster gelabelten Produkten. Ziel des Teilprojektes „Prüf- und Sicherungssystem“ war die Entwicklung eines Prüf- und Sicherungssystems für Produkte, die mit dem Regionalfenster gekennzeichnet werden. Das Prüf- und Sicherungssystem dient dazu, die auf dem Deklarationsfeld gemachten Angaben zur Herkunft und zum Verarbeitungsort zu verifizieren und von externer Stelle zu überprüfen. In einem ersten Schritt wurden im Rahmen einer Status quo-Erhebung bestehende Prüf- und Sicherungssysteme identifiziert und analysiert. Auf Basis der Status quo-Erhebung wurde dann zusammen mit Vertretern von Kontrollstellen in Abstimmung mit Vertretern des Regionalfenster e.V. ein Prüf- und Sicherungssystem für die Verwendung des Regionalfensters mit den Elementen Pflichtenheft, Firmen- und Produktregistrierung, Zulassung von Zertifizierungsstellen, Zertifizierungsverfahren und Anerkennung bestehender Standards entwickelt. Die für die praktische Umsetzung erstellten Dokumente wurden einem Praxistest unterzogen, um die praktische Anwendbarkeit sicher zu stellen. Als wichtiges Element wurde die Gruppenzertifizierung identifiziert und ein Leitfaden zur Gruppenzertifizierung entwickelt. So können Erzeuger oder Verkaufsstellen zu Gruppen zusammengefasst und im Rahmen eines internen Kontrollsystems des Lizenznehmers überprüft werden. Dadurch kann der Aufwand für die Vorort-Begehung durch die externe Zertifizierungsstelle erheblich reduziert werden. Ziel des Projekts „Evaluierung“ war es, die Akzeptanz des Regionalfensters bei Verbrauchern und Händlern zu evaluieren. Dies erfolgte in vier aufeinander aufbauenden Phasen: 1. Leitfadeninterviews mit Verbrauchern 2. Computergestützte Verbraucherbefragung in den Testgeschäften 3. Mystery Shopping in den Testgeschäften 4. Telefonische Händlerbefragung Insgesamt ist festzuhalten, dass sich der Ansatz, regionale Lebensmittel mit dem Regionalfenster zu kennzeichnen, in seinen wesentlichen Elementen sowohl bei Verbrauchern als auch bei Händlern bewährt hat. Ein wesentlicher Pluspunkt ist die übersichtliche Präsentation der Informationen zur Herkunft der landwirtschaftlichen Rohstoffe sowie zum Verarbeitungs- bzw. Verpackungsort. Die große Mehrheit der Verbraucher und Händler bewertete das Regionalfenster als verständlich und informativ. Durch den gewährleisteten tatsächlichen Herkunftsnachweis und die unabhängigen Kontrollen hat das Regionalfenster das Potenzial, sich zukünftig mit diesem Alleinstellungsmerkmal auf dem deutschen Markt zu profilieren und eine hohe Verbraucherakzeptanz zu gewinnen. Die Autoren der drei Projekte kommen aufgrund Erfahrungen in der Testphase und den Ergebnissen übereinstimmend zur Einschätzung, dass die Einführung des Regionalfensters auf jeden Fall zu empfehlen ist

Expression and glucocorticoid-dependent regulation of the stressinducible protein DRR1 in the mouse adult brain

Identifying molecular targets that are able to buffer the consequences of stress and therefore restore brain homeostasis is essential to develop treatments for stress-related disorders. Down-regulated in renal cell carcinoma 1 (DRR1) is a unique stress-induced protein in the brain and has been recently proposed to modulate stress resilience. Interestingly, DRR1 shows a prominent expression in the limbic system of the adult mouse. Here, we analyzed the neuroanatomical and cellular expression patterns of DRR1 in the adult mouse brain using in situ hybridization, immunofluorescence and Western blot. Abundant expression of DRR1 mRNA and protein was confirmed in the adult mouse brain with pronounced differences between distinct brain regions. The strongest DRR1 signal was detected in the neocortex, the CA3 region of the hippocampus, the lateral septum and the cerebellum. DRR1 was also present in circumventricular organs and its connecting regions. Additionally, DRR1 was present in non-neuronal tissues like the choroid plexus and ependyma. Within cells, DRR1 protein was distributed in a punctate pattern in several subcellular compartments including cytosol, nucleus as well as some pre- and postsynaptic specializations. Glucocorticoid receptor activation (dexamethasone 10 mg/kg s.c.) induced DRR1 expression throughout the brain, with particularly strong induction in white matter and fiber tracts and in membrane-rich structures. This specific expression pattern and stress modulation of DRR1 point to a role of DRR1 in regulating how cells sense and integrate signals from the environment and thus in restoring brain homeostasis after stressful challenges

Gait Stability and Its Influencing Factors in Older Adults

A stable gait pattern is a prerequisite to successfully master various activities of daily living. Furthermore, reduced gait stability is associated with a higher risk of falling. To provide specific intervention strategies to improve gait stability, gaining detailed knowledge of the underlying mechanism and influencing factors is of utmost importance. The effects of relevant influencing factors on gait stability are poorly examined, yet. Therefore, the aim of the current study was to quantify the effects of various influencing factors on gait stability. In a cross-sectional study, we assessed dynamic gait stability and relevant influencing factors in 102 older adults (age >65 years). In addition to dynamic gait stability (largest Lyapunov exponent [LLE] and gait variability measures) during normal over-ground (single-task: ST) and dual-task (DT) walking, we registered the following influencing factors: health status (SF12), pain status (painDETECT, SES), fear of falling (falls efficacy scale), depression (CES-D), cognition performance (Stroop test), physical activity (Freiburger Fragebogen zur körperlichen Aktivität), proprioception (joint position sense), peripheral sensation (mechanical and vibration detection threshold), balance performance (static balance on force plate) and muscular fitness (instrumented sit-to-stand test). We used a principal components regression to link the identified principal components with the gait stability and gait variability responses. The four principal components “strength and gender” (e.g., p = 0.001 for LLE during ST), “physical activity” (e.g., p = 0.006 for LLE during ST), “pain” (e.g., p = 0.030 for LLE during DT) and “peripheral sensation” (e.g., p = 0.002 for LLE during ST) were each significantly associated with at least two of the analyzed gait stability/variability measures. The dimension “balance” was a significant predictor in only one gait measure. While “proprioception” tends to correlate with a gait variability measure, we did not find a dependency of mental health on any gait measure. In conclusion, the participants' ability to recover from small perturbations (as measured with the largest Lyapunov exponent) seems to be related to gender and strength, the amount of physical activity the participants spent every week, peripheral sensation and pain status. Since the explained variance is still rather low, there could be more relevant factors that were not addressed, yet

Forebrain CRF₁ modulates early-life stress-programmed cognitive deficits.

Childhood traumatic events hamper the development of the hippocampus and impair declarative memory in susceptible individuals. Persistent elevations of hippocampal corticotropin-releasing factor (CRF), acting through CRF receptor 1 (CRF₁), in experimental models of early-life stress have suggested a role for this endogenous stress hormone in the resulting structural modifications and cognitive dysfunction. However, direct testing of this possibility has been difficult. In the current study, we subjected conditional forebrain CRF₁ knock-out (CRF₁-CKO) mice to an impoverished postnatal environment and examined the role of forebrain CRF₁ in the long-lasting effects of early-life stress on learning and memory. Early-life stress impaired spatial learning and memory in wild-type mice, and postnatal forebrain CRF overexpression reproduced these deleterious effects. Cognitive deficits in stressed wild-type mice were associated with disrupted long-term potentiation (LTP) and a reduced number of dendritic spines in area CA3 but not in CA1. Forebrain CRF₁ deficiency restored cognitive function, LTP and spine density in area CA3, and augmented CA1 LTP and spine density in stressed mice. In addition, early-life stress differentially regulated the amount of hippocampal excitatory and inhibitory synapses in wild-type and CRF₁-CKO mice, accompanied by alterations in the neurexin-neuroligin complex. These data suggest that the functional, structural and molecular changes evoked by early-life stress are at least partly dependent on persistent forebrain CRF₁ signaling, providing a molecular target for the prevention of cognitive deficits in adults with a history of early-life adversity

Expression and Regulation of the Fkbp5 Gene in the Adult Mouse Brain

BACKGROUND: Chronic stress has been found to be a major risk factor for various human pathologies. Stress activates the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which is tightly regulated via, among others, the glucocorticoid receptor (GR). The activity of the GR is modulated by a variety of proteins, including the co-chaperone FK506 binding protein 51 (FKBP5). Although FKBP5 has been associated with risk for affective disorders and has been implicated in GR sensitivity, previous studies focused mainly on peripheral blood, while information about basal distribution and induction in the central nervous system are sparse. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: In the present study, we describe the basal expression pattern of Fkbp5 mRNA in the brain of adult male mice and show the induction of Fkbp5 mRNA via dexamethasone treatment or different stress paradigms. We could show that Fkbp5 is often, but not exclusively, expressed in regions also known for GR expression, for example the hippocampus. Furthermore, we were able to induce Fkbp5 expression via dexamethasone in the CA1 and DG subregions of the hippocampus, the paraventricular nucleus (PVN) and the central amygdala (CeA). Increase of Fkbp5 mRNA was also found after restrained stress and 24 hours of food deprivation in the PVN and the CeA, while in the hippocampus only food deprivation caused an increase in Fkbp5 mRNA. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Interestingly, regions with a low basal expression showed higher increase in Fkbp5 mRNA following induction than regions with high basal expression, supporting the hypothesis that GR sensitivity is, at least partly, mediated via Fkbp5. In addition, this also supports the use of Fkbp5 gene expression as a marker for GR sensitivity. In summary, we were able to give an overview of the basal expression of fkbp5 mRNA as well as to extend the findings of induction of Fkbp5 and its regulatory influence on GR sensitivity from peripheral blood to the brain

Profiling Trait Anxiety: Transcriptome Analysis Reveals Cathepsin B (Ctsb) as a Novel Candidate Gene for Emotionality in Mice

Behavioral endophenotypes are determined by a multitude of counteracting but precisely balanced molecular and physiological mechanisms. In this study, we aim to identify potential novel molecular targets that contribute to the multigenic trait “anxiety”. We used microarrays to investigate the gene expression profiles of different brain regions within the limbic system of mice which were selectively bred for either high (HAB) or low (LAB) anxiety-related behavior, and also show signs of comorbid depression-like behavior