Haemodialysis improves uraemic patients' cognition : a pilot study

Uraemia is a state of elevated plasma urea well related to a low cognitive profile. Although renal transplantation has been proved to improve cognition in these patients, little is known about how haemodialysis act on this scenario. Here we aimed to conduct a pilot study to fathom the presence and magnitude of a possible benefit of haemodialysis in cognition. Our main instrument was the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) test, a tool designed to allow for a sensitive score for cognitive impairment. Although preliminary, our data were significant (p=0.012) to suggest that haemodialysis might be an important tool for cognitive improvement of end-stage kidney disease patients, tough not sufficient for a full cognitive recovery

Mechanisms of Brain Aging Regulation by Insulin: Implications for Neurodegeneration in Late-Onset Alzheimer's Disease

Insulin and IGF seem to be important players in modulating brain aging. Neurons share more similarities with islet cells than any other human cell type. Insulin and insulin receptors are diffusely found in the brain, especially so in the hippocampus. Caloric restriction decreases insulin resistance, and it is the only proven mechanism to expand lifespan. Conversely, insulin resistance increases with age, obesity, and sedentarism, all of which have been shown to be risk factors for late-onset Alzheimer's disease (AD). Hyperphagia and obesity potentiate the production of oxidative reactive species (ROS), and chronic hyperglycemia accelerates the formation of advanced glucose end products (AGEs) in (pre)diabetes—both mechanisms favoring a neurodegenerative milieu. Prolonged high cerebral insulin concentrations cause microvascular endothelium proliferation, chronic hypoperfusion, and energy deficit, triggering β-amyloid oligomerization and tau hyperphosphorylation. Insulin-degrading enzyme (IDE) seems to be the main mechanism in clearing β-amyloid from the brain. Hyperinsulinemic states may deviate IDE utilization towards insulin processing, decreasing β-amyloid degradation

Mechanisms of brain aging regulation by insulin : implications for neurodegeneration in late-onset Alzheimer’s disease

Insulin and IGF seem to be important players in modulating brain aging. Neurons share more similarities with islet cells than any other human cell type. Insulin and insulin receptors are diffusely found in the brain, especially so in the hippocampus. Caloric restriction decreases insulin resistance, and it is the only proven mechanism to expand lifespan. Conversely, insulin resistance increases with age, obesity, and sedentarism, all of which have been shown to be risk factors for late-onset Alzheimer’s disease (AD). Hyperphagia and obesity potentiate the production of oxidative reactive species (ROS), and chronic hyperglycemia accelerates the formation of advanced glucose end products (AGEs) in (pre)diabetes—both mechanisms favoring a neurodegenerative milieu. Prolonged high cerebral insulin concentrations cause microvascular endothelium proliferation, chronic hypoperfusion, and energy deficit, triggering β-amyloid oligomerization and tau hyperphosphorylation. Insulin-degrading enzyme (IDE) seems to be the main mechanism in clearing β-amyloid from the brain. Hyperinsulinemic states may deviate IDE utilization towards insulin processing, decreasing β-amyloid degradation

Relação entre níveis circulantes de proteína C-reativa e status cognitivo em pacientes atendidos no ambulatório de coronariopatia do HCPA-UFRGS

Níveis séricos elevados de proteína C-reativa (PCR) vem sendo associados à leucoaraiose cerebral em indivíduos com idade avançada. Por sua vez, diversos estudos indicam que a leucoaraiose está associada a um maior risco de comprometimento cognitivo (CC). No entanto, desconhece-se quanto do efeito da PCR sobre a cognição é mediado pela leucoaraiose. Assim, este trabalho investiga a relação entre os níveis séricos de PCR, a presença de leucoaraiose e de CC em uma população de 135 indivíduos coronariopatas com mais de 50 anos. Este estudo se baseia na mensuração de níveis séricos de PCR através de análise turbidimétrica, na presença de leucoaraiose detectada através de tomografia computadorizada de encéfalo e no desempenho cognitivo avaliado através do mini exame do estado mental (MEEM), sendo que todas as análises foram ajustadas para idade, sexo e escolaridade. A aplicação dos recursos acima descritos mostrou que os níveis de PCR explicaram 7,18% (p: 0.002) da variância do MEEM, sendo que o ajuste para a presença de leucoaraiose pouco modificou esta variância (5,98%; p: 0.005), indicando que apenas uma pequena parcela da influência da PCR sobre a cognição foi mediada via leucoaraiose. Quarenta indivíduos (29,6%) apresentaram níveis de PCR ≥ 5,0 e 34 sujeitos (25,2%) foram considerados portadores de CC. Portadores de níveis de PCR ≥ 5,0 tiveram uma chance 2,9 (CI: 1,26–6,44) vezes maior de apresentarem CC (p: 0.012). Por outro lado, os níveis de PCR entre portadores de CC foram significativamente maiores (5,82 ± 3,21) do que entre controles (4,33 ± 2,02; p: 0.002). De modo geral, os resultados obtidos agregam conhecimento ao estudo da PCR e contribuem para o entendimento da patologia envolvida no processo demencial

Marcadores inflamatórios no comprometimento cognitivo leve amnéstico : estudo caso-controle

Introdução: A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa e a forma mais comum de demência. Processos inflamatórios parecem desempenhar importante papel na fisiopatologia da DA. A neuroinflamação é caracterizada pela ativação da microglia e a liberação de citocinas inflamatórias, tais como IL-1β, IL-6 e TNF-α. Porém, não se sabe qual é a real contribuição destes marcadores inflamatórios no desenvolvimento da DA. Objetivos: A proposta deste estudo é avaliar a possível relação entre marcadores inflamatórios no liquido cefalorraquidiano de indivíduos com comprometimento cognitivo leve amnéstico (CCL-a), com 60 anos ou mais, e comparar com controles saudáveis da mesma faixa etária. Métodos: Foram examinadas as concentrações de IL-1β, IL-6 e TNF-α no líquido cefalorraquidiano de sujeitos com CCL-a e em controles pelo método ELISA. Diagnósticos de CCL-a foram baseados na anamnese e nos critérios de Petersen, corroborados pela escala CDR. Para avaliar a função cognitiva o teste de memória e reconhecimento de palavras do CERAD e o Teste do Relógio foram aplicados aos participantes. Para a avaliação de sintomas depressivos usou-se o GDS. Resultados: Este estudo demonstrou diminuição significativa nos níveis de IL-1β (13.735 vs 22.932 pg/mL; p <0.001) e TNF-α (1.913 vs 2.627 pg/mL; p: 0.002), mas não nos níveis da IL-6 (4.178 vs 5.689 pg/mL; p: 0.106), entre casos e controles. Indivíduos com IL-1β < 17 pg/mL possuem 7.2 (CI: 1.5-36; p: 0.016) mais chances de evoluírem à CCL-a. Além disso, houve correlação positiva entre IL-1β e a pontuação da lista de palavras do CERAD (rs: 0.299; p: 0.046). A análise de regressão linear mostrou que os níveis de IL-1β podem explicar 13.7% (β: 24.545; p: 0.012) da variância da pontuação do CERAD, o que sugere uma dependência linear direta. Conclusões: A neuroinflamação, mediada pela IL-1β e pelo TNF-α, provavelmente possui importante papel na prevenção de CCL-a.Introduction: Alzheimer Disease (AD) is a neurodegenerative disorder and the most common form of dementia. Inflammatory processes may play a significant role at the pathophysiology of AD. Neuroinflammation is characterized by activation of microglia and the release of inflammatory cytokines, such as IL-1β, IL-6 and TNF-α. Although, it is unknown what is the real contribution of these inflammatory markers in the development of AD. Aims: The purpose of this study is to assess the possibly relationship between inflammatory markers in CSF of amnestic MCI subjects, with sixty years or older, and compare to aged healthy controls. Methods: We examined concentrations of IL-1β, IL-6 and TNF-α at CSF of amnestic MCI subjects and controls by ELISA. MCI diagnoses were based on anamnesis and Petersen criteria, corroborated by CDR. To assess the cognitive function the word list memory test and word recognition of CERAD and Clock Drawing Test were applied to subjects, and to evaluated depression symptoms the GDS was used. Results: This study demonstrated significant diminish in the levels of IL-1β (13.735 vs 22.932 pg/mL; p <0.001) and TNF-α (1.913 vs 2.627 pg/mL; p: 0.002), but not IL-6 (1.913 vs 2.627 pg/mL; p: 0.002), between cases and controls. Individuals with IL-1β < 17 pg/mL were at a 7.2 (CI: 1.5-36; p: 0.016) increased odds of aMCI. Furthermore, there was a positive correlation between IL-1β and the CERAD word list score (rs: 0.299; p: 0.046). The linear regression analysis showed that IL-1β levels can explain 13.7% (β: 24.545; p: 0.012) of the variance on this CERAD subscore, suggesting a direct linear dependence. Conclusion: Neuroinflamation mediated by IL-1β and TNF-α may play an important role in preventing aMCI

Biomarcadores liquóricos como preditores de conversão do comprometimento cognitivo leve amnéstico à demência da doença de Alzheimer

Introdução: A Doença de Alzheimer é uma desordem neurodegenerativa caracterizada pela formação de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares. A correta identificação de indivíduos com risco de progressão para a demência da Doença de Alzheimer (DDA) é crucial em termos de diagnóstico precoce, prognóstico e tratamento. As concentrações liquóricas das proteínas Aβ1-42 e p-Tau181 são os biomarcadores mais promissores para o diagnóstico da patologia e podem ser identificados precocemente no continuum da doença. Indivíduos com Comprometimento cognitivo leve amnéstico (CCL-a) possuem um alto risco de progressão para a DDA. Dessa forma, pesquisas longitudinais com indivíduos com CCL-a representam uma oportunidade para investigar os processos biológicos subjacentes (amiloidose e neurodegeneração) e predizer o potencial risco de progressão para a DDA. Objetivo: Mensurar os biomarcadores liquóricos Aβ1-42 e p-Tau181 em indivíduos com Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico e verificar suas capacidades preditivas para a fase demencial da Doença de Alzheimer em um estudo longitudinal. Métodos: Quarenta e dois indivíduos diagnosticados com comprometimento cognitivo leve amnéstico ou comprometimento cognitivo subjetivo foram avaliados em 2013 e reavaliados em 2018. Os níveis de Aβ1-42 e p-Tau181 no líquido cefalorraquidiano foram mensurados por ensaio imunoenzimático e os pontos de corte foram calculados pelo teste de Youden. Além disso, foram realizados testes neuropsicológicos, como o CERADs e o MoCA. Resultados: 45,2% dos indivíduos com CCL-a progrediram para a DDA em cinco anos. O risco relativo de progressão para indivíduos com CCL-a e Aβ1-42 <618,5 pg/mL foi 5,8 vezes maior do que naqueles cujos níveis foram superiores a esse ponto de corte (P = 0,0011). E o risco naqueles cuja razão p-Tau181/Aβ1-42 foi maior de 0,135 foi 3,83 vezes maior (P = 5 0,0001). Os níveis liquóricos de Aβ1-42 e p-Tau181 explicaram 47,5% da variância do ΔCERADs (P <0,001), enquanto os níveis da proteína Aβ1-42 isoladamente explicaram 38,6% (P < 0,001). Conclusões: Nesse estudo, a proteína Aβ1-42 mensurada no líquor proporcionou o melhor risco cumulativo de progressão do CCL-a para a DDA em cinco anos. A razão p-Tau181/Aβ1- 42 não foi melhor que a proteína Aβ1-42 isolada na predição da progressão do CCL-a para a DDA. No entanto, os níveis de p-Tau181 ajudaram a explicar um extra de 9% da variância do ΔCERADs em cinco anos.Introduction: Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the formation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. The correct identification of individuals at risk for developing Alzheimer’s disease dementia (ADD) is of utmost importance for its early diagnosis and treatment, and for improving prognosis. Cerebrospinal fluid concentrations of Aβ1-42 and p-Tau181 proteins are the most promising biomarkers for the detection of AD, and may be identified early in its clinical continuum. Individuals with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) are at high risk for developing ADD. Therefore, longitudinal studies with individuals diagnosed with aMCI provide an opportunity to investigate the underlying biological processes (amyloidosis and neurodegeneration) and predict the potential risk of progression to ADD. Objective: To measure the cerebrospinal fluid biomarkers Aβ1-42 and p-Tau181 in individuals with aMCI and to verify whether these biomarkers are able to predict progression to the stage of dementia in Alzheimer’s disease via a longitudinal study. Methods: Forty-two patients diagnosed with aMCI or subjective cognitive decline were evaluated in 2013 and re-evaluated in 2018. Aβ1-42 and p-Tau181 levels in their cerebrospinal fluid were measured via an immunoenzymatic assay and cutoff points were calculated with the Youden test. Moreover, neuropsychological testing, such as the CERADs and MoCA, was performed. Results: 45,2% of individuals diagnosed with aMCI progressed to ADD in five years. The relative risk of progression in patients diagnosed with aMCI and with Aβ1-42 concentrations of <618,5 pg/mL was 5.8 times greater than that of patients with higher Aβ1-42 concentrations (P = 0,0011). Those with a p-Tau181/Aβ1-42 ratio above 0.135 were 3.83 times at risk of disease progression (P = 0,0001). Cerebrospinal fluid concentrations of Aβ1-42 and p-Tau181 explained 47.5% of the variance observed in the ΔCERADs (P <0,001), whereas the Aβ1-42 protein on its own was able to explain 38.6% (P < 0,001). Conclusions: We hereby demonstrate that Aβ1-42 cerebrospinal fluid protein concentration was the best measure for establishing the relative risk of evolving from aMCI to ADD in five years. The p-Tau181/Aβ1-42 ratio was not superior to isolated Aβ1-42 protein concentration in predicting progression from aMCI to ADD. Nonetheless, p-Tau181 protein concentrations aided in accounting for an extra 9% of the variance in ΔCERADs in five years

Relação entre níveis circulantes de proteína C-reativa e status cognitivo em pacientes atendidos no ambulatório de coronariopatia do HCPA-UFRGS

Níveis séricos elevados de proteína C-reativa (PCR) vem sendo associados à leucoaraiose cerebral em indivíduos com idade avançada. Por sua vez, diversos estudos indicam que a leucoaraiose está associada a um maior risco de comprometimento cognitivo (CC). No entanto, desconhece-se quanto do efeito da PCR sobre a cognição é mediado pela leucoaraiose. Assim, este trabalho investiga a relação entre os níveis séricos de PCR, a presença de leucoaraiose e de CC em uma população de 135 indivíduos coronariopatas com mais de 50 anos. Este estudo se baseia na mensuração de níveis séricos de PCR através de análise turbidimétrica, na presença de leucoaraiose detectada através de tomografia computadorizada de encéfalo e no desempenho cognitivo avaliado através do mini exame do estado mental (MEEM), sendo que todas as análises foram ajustadas para idade, sexo e escolaridade. A aplicação dos recursos acima descritos mostrou que os níveis de PCR explicaram 7,18% (p: 0.002) da variância do MEEM, sendo que o ajuste para a presença de leucoaraiose pouco modificou esta variância (5,98%; p: 0.005), indicando que apenas uma pequena parcela da influência da PCR sobre a cognição foi mediada via leucoaraiose. Quarenta indivíduos (29,6%) apresentaram níveis de PCR ≥ 5,0 e 34 sujeitos (25,2%) foram considerados portadores de CC. Portadores de níveis de PCR ≥ 5,0 tiveram uma chance 2,9 (CI: 1,26–6,44) vezes maior de apresentarem CC (p: 0.012). Por outro lado, os níveis de PCR entre portadores de CC foram significativamente maiores (5,82 ± 3,21) do que entre controles (4,33 ± 2,02; p: 0.002). De modo geral, os resultados obtidos agregam conhecimento ao estudo da PCR e contribuem para o entendimento da patologia envolvida no processo demencial

Exploring the significance of caspase-cleaved tau in tauopathies and as a complementary pathology to phospho-tau in Alzheimer’s disease: implications for biomarker development and therapeutic targeting

Tauopathies are neurodegenerative diseases that typically require postmortem examination for a definitive diagnosis. Detecting neurotoxic tau fragments in cerebrospinal fluid (CSF) and serum provides an opportunity for in vivo diagnosis and disease monitoring. Current assays primarily focus on total tau or phospho-tau, overlooking other post-translational modifications (PTMs). Caspase-cleaved tau is a significant component of AD neuropathological lesions, and experimental studies confirm the high neurotoxicity of these tau species. Recent evidence indicates that certain caspase-cleaved tau species, such as D13 and D402, are abundant in AD brain neurons and only show a modest degree of co-occurrence with phospho-tau, meaning caspase-truncated tau pathology is partially distinct and complementary to phospho-tau pathology. Furthermore, these caspase-cleaved tau species are nearly absent in 4-repeat tauopathies. In this review, we will discuss the significance of caspase-cleaved tau in the development of tauopathies, specifically emphasizing its role in AD. In addition, we will explore the potential of caspase-cleaved tau as a biomarker and the advantages for drug development targeting caspase-6. Developing specific and sensitive assays for caspase-cleaved tau in biofluids holds promise for improving the diagnosis and monitoring of tauopathies, providing valuable insights into disease progression and treatment efficacy