Каталітичне карбон-карбон та карбон-гетероатом спряжене приєднання n-заміще- них малеїнімідів до 4н-1,2,4-триазол-3-тіолів, 2-аміно-1,3-тіазолів, 1н-імідазолу та 2-фе- ніліндолізину в присутності кислот льюїса

In the paper the cheap and effective method of the synthesis of 3-heteryl substituted succinimides via catalytic Michael addition are presented. Lewis acids have been found to be effective catalysts for conjugate addition of N-aryl substituted maleimides to the heterocycles with donor-heteroatoms or CH-active function. Catalytic reactions proceed in mild conditions without formation of by-products that are often present in the classical Michael reaction. The compounds synthesized are promising and interesting substrates for biological evaluation since numerous natural products, drugs and drug candidates bear the succinimide core. Moreover, regioselectivity of addition of ambident heterocyclic nucleophiles such as 4H-1,2,4-triazole-3-thiole, 1H-imidazole and 2-amino- 1,3-thiazole to maleimides have been investigated. Lewis acids such as aluminium chloride, zinc chloride and lithium perchlorate have been tested on different heterocyclic substrates as catalysts. Interestingly, depending on nucleophilicity of the substrate different Lewis acids have shown significantly varying efficacy. In this respect aluminium chloride was identified as the most effective catalyst for C–C addition among the Lewis acids tested. Lithium perchlorate appears to be the most efficient in the case of C–N addition with the endocyclic nitrogen atom of the hererocycle. Zinc chloride shows a good catalytic efficacy in addition of maleimides to the exocyclic amino group of 2-aminothiazole. Finally, the advantages of the catalytic approach developed such as mild reaction conditions, easy handling, low toxicity of the catalysts and their low cost make this method useful for the synthesis of new 3-heteryl substituted succinimides, which, in turn, are interesting substrates in medicinal chemistry.В настоящей статье представлен простой и эффективный экономный метод синтеза 3-гетарилзамещенных пирролидин-2,5-дионов с помощью каталитической реакции Михаэля. В качестве катализаторов были использованы кислоты Льюиса, которые показали высокую каталитическую активность в реакциях присоединения N-арилзамещенных малеинимидов к донорным гетероциклам. Представленные реакции протекают в большинстве случаев при комнатной температуре и мягких условиях, что позволяет избегать образования нежелательных побочных продуктов. Синтезированные соединения являются перспективными в области медицинской химии, поскольку хорошо известно, что производные пиролидин-2,5-дионов обладают антибактериальной, антиэпилептической и противотуберкулезной активностью. Также известны продукты природного происхождения, содержащие сукцинимидное ядро, которые являются эффективными и селективными антибиотиками. В представленной работе была исследована региоселективность присоединения малеинимидов к гетероциклическим субстратам. В качестве катализаторов были использованы хлориды алюминия, цинка и перхлорат лития. Оказалось, что апробированные кислоты Льюиса имеют разную каталитическую активность на разных субстратах, что, вероятно, зависит от нуклеофильности гетероцикла. Наиболее эффективным катализатором для С–С присоединения оказался хлорид алюминия, тогда как перхлорат лития показал высокую каталитическую активность при С–N присоединении, а хлорид цинка позволил получить высокие выходы аддуктов в случае присоединения малеинимидов к экзоциклической аминогруппе 2-аминотиазола. Представленный здесь оптимизированный каталитический метод позволяет синтезировать новые 3-гетарилзамещенные пирролидин-2,5-дионы.В даній публікації представлений простий та економний метод синтезу похідних 3-гетерилзаміщених піролідин-2,5-діонів за допомогою каталітичної реакції Міхаеля. В якості каталізаторів були використані кислоти Льюїса, які показали високу каталітичну ефективність у реакціях приєднання N-арилзаміщених малеїнімідів до донорних та СН-активних гетероциклів. Представлені реакції перебігають в основному при кімнатній температурі і м’яких умовах, що дозволяє уникнути утворення небажаних по-бічних продуктів. Синтезовані речовини є цікавими та перспективними об’єктами з точки зору медичної хімії, оскільки відомо, що сполуки із сукцинімідним ядром проявляють антибактеріальну, протитуберкульозну та антиепілептичну активність. Відомі також природні сполуки з піролідин-2,5-діоновим фрагментом, що використовуються як ефективні та селективні антибіотики. У даній роботі було досліджено регіоселективність приєднання малеїнімідів до гетероциклічних субстратів з двома альтернативними донорними центрами. В якості каталізаторів були використані хлориди алюмінію та цинку, а також літію перхлорат. Було виявлено, що випробувані кислоти Льюїса проявляють різну каталітичну активність на різних субстратах, що вочевидь залежить від нуклеофільності гетероциклу. Найбільш ефективним каталізатором для С–С приєднання виявився алюмінію хлорид. У свою чергу, літію перхлорат показав високу каталітичну активність для С–N приєднання, а цинку хлорид був ідентифікований, як найбільш ефективний у випадку приєднання малеїнімідного кільця до екзоциклічної аміногрупи 2-амінотіазолу. Перевагами даного каталітичного методу є м’які реакційні умови, низька токсичність каталізаторів та їх низька ціна, що робить даний підхід синтетично вигідним для отримання 3-гетерилзаміщених піролідин-2,5-діонів

Synthesis and biological activities of triazole derivatives as inhibitors of InhA and antituberculosis agents

InhA, the enoyl reductase from the mycobacterial type II fatty acid biosynthesis pathway, is a target for the development of novel drugs against tuberculosis. We exploited copper-catalyzed [3+2] cycloaddition between alkynes and different azides to afford 1,4-disubstituted triazole or α-ketotriazole derivatives. Several compounds bearing a lipophilic chain mimicking the substrate were able to inhibit InhA. Among them, 1-dodecyl-4-phenethyl-1H-1,2,3-triazole displayed a minimum inhibitory concentration inferior to 2 μg/mL against Mycobacterium tuberculosis H37Rv

Chemical synthesis and biological evaluation of triazole derivatives as inhibitors of InhA and antituberculosis agents.

A series of triazoles have been prepared and evaluated as inhibitors of InhA as well as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis H(37)R(v). Several of these new compounds possess a good activity against InhA, particularly compounds 17 and 18 for which molecular docking has been performed. Concerning their activities against M. tuberculosis H(37)R(V) strain, two of them, 3 and 12, were found to be good inhibitors with MIC values of 0.50 and 0.25 μg/mL, respectively. Particularly, compound 12 presenting the best MIC value of all compounds tested (0.6 μM) is totally inactive against InhA

Synthesis of Methylerythritol Phosphate Analogues and Their Evaluation as Alternate Substrates for IspDF and IspE from Agrobacterium tumefaciens

International audienc

Synthesis and evaluation of α-ketotriazoles and α,β-diketotriazoles as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis

Two series of α-ketotriazole and α,β-diketotriazole derivatives were synthesized and evaluated for antitubercular and cytotoxic activities. Among them, two α,β-diketotriazole compounds, 6b and 9b, exhibited good activities (minimum inhibitory concentration = 7.6 μM and 6.9 μM, respectively) on Mycobacterium tuberculosis and multi-drug resistant M. tuberculosis strains and presented no cytotoxicity (IC50 > 50 μM) on colorectal cancer HCT116 and normal fibroblast GM637H cell lines. These two compounds represent promising leads for further optimization

Chemical synthesis, molecular modeling and pharmacophore mapping of new pyrrole derivatives as inhibitors of InhA enzyme and Mycobacterium tubercolosis growth

International audienc

Synthesis of 3-heteryl substituted pyrrolidine-2,5-diones via catalytic Michael reaction and evaluation of their inhibitory activity against InhA and Mycobacterium tuberculosis

In the present paper, we report the synthesis via catalytic Michael reaction and biological results of a series of 3-heteryl substituted pyrrolidine-2,5-dione derivatives as moderate inhibitors against M. tuberculosis H37Rv growth. Some of them present also inhibition activities against InhA

Synthesis of Methylerythritol Phosphate Analogues and Their Evaluation as Alternate Substrates for IspDF and IspE from <i>Agrobacterium tumefaciens</i>

The methylerythritol phosphate biosynthetic pathway, found in most Bacteria, some parasitic protists, and plant chloroplasts, converts d-glyceraldehyde phosphate and pyruvate to isopentenyl diphosphate (<b>IPP</b>) and dimethylallyl diphosphate (<b>DMAPP</b>), where it intersects with the mevalonate pathway found in some Bacteria, Archaea, and Eukarya, including the cytosol of plants. d-3-Methylerythritol-4-phosphate (<b>MEP</b>), the first pathway-specific intermediate in the pathway, is converted to <b>IPP</b> and <b>DMAPP</b> by the consecutive action of the IspD-H proteins. We synthesized five d-<b>MEP</b> analoguesd-erythritol-4-phosphate (<b>EP</b>), d-3-methylthrietol-4-phosphate (<b>MTP</b>), d-3-ethylerythritol-4-phosphate (<b>EEP</b>), d-1-amino-3-methylerythritol-4-phosphate (<b>NMEP</b>), and d-3-methylerythritol-4-thiolophosphate (<b>MESP</b>)and studied their ability to function as alternative substrates for the reactions catalyzed by the IspDF fusion and IspE proteins from <i>Agrobacterium tumefaciens</i>, which covert <b>MEP</b> to the corresponding eight-membered cyclic diphosphate. All of the analogues, except <b>MTP</b>, and their products were substrates for the three consecutive enzymes

Design, chemical synthesis of 3-(9H-fluoren-9-yl)pyrrolidine-2,5-dione derivatives and biological activity against enoyl-ACP reductase (InhA) and Mycobacterium tuberculosis.

We report here the discovery, synthesis and screening results of a series of 3-(9H-fluoren-9-yl)pyrrolidine-2,5-dione derivatives as a novel class of potent inhibitors of Mycobacterium tuberculosis H37Rv strain as well as the enoyl acyl carrier protein reductase (ENR) InhA. Among them, several compounds displayed good activities against InhA which is one of the key enzymes involved in the type II fatty acid biosynthesis pathway of the mycobacteria cell wall. Furthermore, some exhibited promising activities against M. tuberculosis and multi-drug resistant M. tuberculosis strains