Single-cell transcriptomic atlas-guided development of CAR-T cells for the treatment of acute myeloid leukemia

A single-cell screening approach identifies targets for CAR-T cells in acute myeloid leukemia. Chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) have emerged as a powerful treatment option for individuals with B cell malignancies but have yet to achieve success in treating acute myeloid leukemia (AML) due to a lack of safe targets. Here we leveraged an atlas of publicly available RNA-sequencing data of over 500,000 single cells from 15 individuals with AML and tissue from 9 healthy individuals for prediction of target antigens that are expressed on malignant cells but lacking on healthy cells, including T cells. Aided by this high-resolution, single-cell expression approach, we computationally identify colony-stimulating factor 1 receptor and cluster of differentiation 86 as targets for CAR-T cell therapy in AML. Functional validation of these established CAR-T cells shows robust in vitro and in vivo efficacy in cell line- and human-derived AML models with minimal off-target toxicity toward relevant healthy human tissues. This provides a strong rationale for further clinical development

Pathogen Entrapment by Transglutaminase—A Conserved Early Innate Immune Mechanism

Clotting systems are required in almost all animals to prevent loss of body fluids after injury. Here, we show that despite the risks associated with its systemic activation, clotting is a hitherto little appreciated branch of the immune system. We compared clotting of human blood and insect hemolymph to study the best-conserved component of clotting systems, namely the Drosophila enzyme transglutaminase and its vertebrate homologue Factor XIIIa. Using labelled artificial substrates we observe that transglutaminase activity from both Drosophila hemolymph and human blood accumulates on microbial surfaces, leading to their sequestration into the clot. Using both a human and a natural insect pathogen we provide functional proof for an immune function for transglutaminase (TG). Drosophila larvae with reduced TG levels show increased mortality after septic injury. The same larvae are also more susceptible to a natural infection involving entomopathogenic nematodes and their symbiotic bacteria while neither phagocytosis, phenoloxidase or—as previously shown—the Toll or imd pathway contribute to immunity. These results firmly establish the hemolymph/blood clot as an important effector of early innate immunity, which helps to prevent septic infections. These findings will help to guide further strategies to reduce the damaging effects of clotting and enhance its beneficial contribution to immune reactions

Injusto y culpabilidad en Derecho penal

La partición del concepto de delito en las categorías sistemáticas injusto y culpabilidad —valorada por Welzel como «el avance dogmático más importante en las dos o tres últimas generaciones» y calificada por Roxin como «una de las perspectivas más notables que haya alcanzado nuestra Ciencia penal en los últimos cien años» — suele ser vista hoy en día, en palabras de Rödig, como un «fenómeno natural sistemático». En su origen esta separación se basa en la división categorial entre el hecho y su autor, es decir, entre un suceso perturbador «desaprobado jurídicamente» o «valorado negativamente» y el sujeto responsable de semejante hecho. Hasta el día de hoy, el suceso perturbador se ha definido mayoritariamente como una modificación empírica y real del mundo exterior, es decir, como una lesión o puesta en peligro de un bien jurídico o de su objeto. Sin embargo, dado que semejantes modificaciones también se producen en el mundo exterior independientemente de la persona del autor, antes de constatar definitivamente la existencia de un delito —esto es, de un hecho punible— es necesaria una segunda operación, consistente en establecer una vinculación entre el hecho y el autor que debe ser castigado: la imputación

Intervención delictiva e imputación objetiva

Se reúnen aquí dos ensayos. El primero resume, en líneas generales, lo que Lesch entiende debe ser una correcta interpretación de la intervención delictiva y algunas críticas a varias soluciones propuestas por la dogmática alemana. El segundo se centra en el tema de los presupuestos para una responsabilidad a título de coautoría, como momento de la imputación objetiva.intervención delictiva, imputación objetiva

Injusto y culpabilidad en derecho penal

El sistema penal dominante en la actualidad, es más bien una mezcolanza de elementos heterogéneos, sin tener en cuenta la legitimación funcional. Esta operación lleva al derrumbamiento del sistema convencional a causa de su origen naturalista. En este libro se estudian las posiciones de Roxin, Jakobs, Feuerbach y Hegel entre otros.culpabilidad, derecho penal