Synthesis of redox active complexes for medical imaging

La naissance de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) marque un progrès majeur dans l’histoire de la radiologie. Depuis bientôt 50 ans, l’IRM est devenu un outil d’imagerie et de diagnostic indispensable. Un des principaux objectifs actuels est d’obtenir un meilleur contraste et une meilleure sensibilité afin de comprendre les phénomènes biochimiques et biologiques pour de meilleurs diagnostiques des patients, on parle alors d’imagerie moléculaire. Le principe de cette discipline est de détecter les molécules spécifiques d’une cible à étudier telles que des séquences d’ADN, des marqueurs cellulaires, des enzymes, des espèces réactives… Il sera alors possible par exemple, de détecter des cancers naissant. Les espèces à étudier sont souvent présentes en très faibles quantités dans les tissus et nécessitent des techniques d’imageries ayant une très bonne sensibilité. L’IRM dispose d’une très bonne résolution mais souffre d’un manque de sensibilité. C’est pourquoi des agents de contraste sont ajoutés afin de gagner en sensibilité. A contrario, l’imagerie optique bénéficie d’une sensibilité accrue mais ne permet pas une étude en profondeur. En couplant ces deux techniques, il serait alors possible d’étudier avec précision les mécanismes moléculaires au plus profond des tissus.C’est dans cette optique que ces travaux de thèse sont nés, afin de mettre au point des agents de contraste à base de lanthanides et de ligands non innocents répondant spécifiquement au stress oxydant. La détection de ce stress oxydant par plusieurs techniques différentes pourrait être réalisée à l’aide de sonde bimodale qui allierait les bénéfices de l’IRM et de l’imagerie optique, à savoir une bonne résolution et une haute sensibilité. Afin de gagner encore plus en sensibilité, une nouvelle technique dérivée de l’IRM, appelée « CEST » pour transfert de saturation par échange chimique est née. L’objet de cette thèse est d’apporter la preuve de concept de sondes bimodales pour la détection d’espèces réactive de l’oxygène par des techniques d’imagerie magnétique et d’imagerie optique.Pour cela, des nouvelles familles de complexes de lanthanides portant un ligand radicalaire ou pro-radicalaire ont été synthétisés chimiquement et ont été étudiés par différentes techniques spectroscopiques, électrochimiques. Ces analyses ont permis de valider la preuve de concept par la création de sonde bimodale montrant une altération du signal en fonction de l’état rédox du ligand.The birth of magnetic resonance imaging (MRI) marks a major advance in the history of radiology. For almost 50 years, MRI has become an indispensable imaging and diagnostic tool. One of the main objectives is now to obtain better contrast and sensitivity in order to understand the biochemical and biological phenomena for better patient diagnostics, this is called molecular imaging. The principle of this discipline is to detect specific molecules, such as DNA sequences, cell markers, enzymes, reactive species ... It will then be possible, for example, to detect nascent cancers. The specific molecules are often present in very small quantities in the tissues and require imaging techniques with very good sensitivity. MRI has very good resolution but suffers from a lack of sensitivity. This is why contrast agents are added in order to gain in sensitivity. Conversely, optical imaging benefits from increased sensitivity but does not allow in-depth study. By coupling these two techniques, it would then be possible to study with precision the molecular mechanisms deep within the tissues.This thesis project was born in order to develop contrast agents based on lanthanides and non-innocent ligands that specifically respond to oxidative stress. The detection of this oxidative stress by several different techniques could be achieved using a bimodal probe which would combine the benefits of MRI and optical imaging, as good resolution and high sensitivity. In order to gain even more sensitivity, a new technique derived from MRI, called "CEST" for Chemical Exchange Saturation Transfer was born.The aim of this thesis is to provide the proof of concept of bimodal probes for the detection of reactive oxygen species by magnetic imaging and optical imaging techniques. For this, new families of lanthanide complexes with a radical or pro-radical ligand have been chemically synthesized and have been studied by different spectroscopic and electrochemical techniques. These analyzes validated the proof of concept by creating a bimodal probe showing an alteration of the signal depending on the redox state of the ligand.Key words: Medical imaging– Coordination complexes – Organic radicals – Lanthanides - Spectroscop

Synthèse de complexes rédox-actifs pour l'imagerie médicale

The birth of magnetic resonance imaging (MRI) marks a major advance in the history of radiology. For almost 50 years, MRI has become an indispensable imaging and diagnostic tool. One of the main objectives is now to obtain better contrast and sensitivity in order to understand the biochemical and biological phenomena for better patient diagnostics, this is called molecular imaging. The principle of this discipline is to detect specific molecules, such as DNA sequences, cell markers, enzymes, reactive species ... It will then be possible, for example, to detect nascent cancers. The specific molecules are often present in very small quantities in the tissues and require imaging techniques with very good sensitivity. MRI has very good resolution but suffers from a lack of sensitivity. This is why contrast agents are added in order to gain in sensitivity. Conversely, optical imaging benefits from increased sensitivity but does not allow in-depth study. By coupling these two techniques, it would then be possible to study with precision the molecular mechanisms deep within the tissues.This thesis project was born in order to develop contrast agents based on lanthanides and non-innocent ligands that specifically respond to oxidative stress. The detection of this oxidative stress by several different techniques could be achieved using a bimodal probe which would combine the benefits of MRI and optical imaging, as good resolution and high sensitivity. In order to gain even more sensitivity, a new technique derived from MRI, called "CEST" for Chemical Exchange Saturation Transfer was born.The aim of this thesis is to provide the proof of concept of bimodal probes for the detection of reactive oxygen species by magnetic imaging and optical imaging techniques. For this, new families of lanthanide complexes with a radical or pro-radical ligand have been chemically synthesized and have been studied by different spectroscopic and electrochemical techniques. These analyzes validated the proof of concept by creating a bimodal probe showing an alteration of the signal depending on the redox state of the ligand.Key words: Medical imaging– Coordination complexes – Organic radicals – Lanthanides - SpectroscopyLa naissance de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) marque un progrès majeur dans l’histoire de la radiologie. Depuis bientôt 50 ans, l’IRM est devenu un outil d’imagerie et de diagnostic indispensable. Un des principaux objectifs actuels est d’obtenir un meilleur contraste et une meilleure sensibilité afin de comprendre les phénomènes biochimiques et biologiques pour de meilleurs diagnostiques des patients, on parle alors d’imagerie moléculaire. Le principe de cette discipline est de détecter les molécules spécifiques d’une cible à étudier telles que des séquences d’ADN, des marqueurs cellulaires, des enzymes, des espèces réactives… Il sera alors possible par exemple, de détecter des cancers naissant. Les espèces à étudier sont souvent présentes en très faibles quantités dans les tissus et nécessitent des techniques d’imageries ayant une très bonne sensibilité. L’IRM dispose d’une très bonne résolution mais souffre d’un manque de sensibilité. C’est pourquoi des agents de contraste sont ajoutés afin de gagner en sensibilité. A contrario, l’imagerie optique bénéficie d’une sensibilité accrue mais ne permet pas une étude en profondeur. En couplant ces deux techniques, il serait alors possible d’étudier avec précision les mécanismes moléculaires au plus profond des tissus.C’est dans cette optique que ces travaux de thèse sont nés, afin de mettre au point des agents de contraste à base de lanthanides et de ligands non innocents répondant spécifiquement au stress oxydant. La détection de ce stress oxydant par plusieurs techniques différentes pourrait être réalisée à l’aide de sonde bimodale qui allierait les bénéfices de l’IRM et de l’imagerie optique, à savoir une bonne résolution et une haute sensibilité. Afin de gagner encore plus en sensibilité, une nouvelle technique dérivée de l’IRM, appelée « CEST » pour transfert de saturation par échange chimique est née. L’objet de cette thèse est d’apporter la preuve de concept de sondes bimodales pour la détection d’espèces réactive de l’oxygène par des techniques d’imagerie magnétique et d’imagerie optique.Pour cela, des nouvelles familles de complexes de lanthanides portant un ligand radicalaire ou pro-radicalaire ont été synthétisés chimiquement et ont été étudiés par différentes techniques spectroscopiques, électrochimiques. Ces analyses ont permis de valider la preuve de concept par la création de sonde bimodale montrant une altération du signal en fonction de l’état rédox du ligand

Synthèse de complexes rédox-actifs pour l'imagerie médicale

The birth of magnetic resonance imaging (MRI) marks a major advance in the history of radiology. For almost 50 years, MRI has become an indispensable imaging and diagnostic tool. One of the main objectives is now to obtain better contrast and sensitivity in order to understand the biochemical and biological phenomena for better patient diagnostics, this is called molecular imaging. The principle of this discipline is to detect specific molecules, such as DNA sequences, cell markers, enzymes, reactive species ... It will then be possible, for example, to detect nascent cancers. The specific molecules are often present in very small quantities in the tissues and require imaging techniques with very good sensitivity. MRI has very good resolution but suffers from a lack of sensitivity. This is why contrast agents are added in order to gain in sensitivity. Conversely, optical imaging benefits from increased sensitivity but does not allow in-depth study. By coupling these two techniques, it would then be possible to study with precision the molecular mechanisms deep within the tissues.This thesis project was born in order to develop contrast agents based on lanthanides and non-innocent ligands that specifically respond to oxidative stress. The detection of this oxidative stress by several different techniques could be achieved using a bimodal probe which would combine the benefits of MRI and optical imaging, as good resolution and high sensitivity. In order to gain even more sensitivity, a new technique derived from MRI, called "CEST" for Chemical Exchange Saturation Transfer was born.The aim of this thesis is to provide the proof of concept of bimodal probes for the detection of reactive oxygen species by magnetic imaging and optical imaging techniques. For this, new families of lanthanide complexes with a radical or pro-radical ligand have been chemically synthesized and have been studied by different spectroscopic and electrochemical techniques. These analyzes validated the proof of concept by creating a bimodal probe showing an alteration of the signal depending on the redox state of the ligand.Key words: Medical imaging– Coordination complexes – Organic radicals – Lanthanides - SpectroscopyLa naissance de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) marque un progrès majeur dans l’histoire de la radiologie. Depuis bientôt 50 ans, l’IRM est devenu un outil d’imagerie et de diagnostic indispensable. Un des principaux objectifs actuels est d’obtenir un meilleur contraste et une meilleure sensibilité afin de comprendre les phénomènes biochimiques et biologiques pour de meilleurs diagnostiques des patients, on parle alors d’imagerie moléculaire. Le principe de cette discipline est de détecter les molécules spécifiques d’une cible à étudier telles que des séquences d’ADN, des marqueurs cellulaires, des enzymes, des espèces réactives… Il sera alors possible par exemple, de détecter des cancers naissant. Les espèces à étudier sont souvent présentes en très faibles quantités dans les tissus et nécessitent des techniques d’imageries ayant une très bonne sensibilité. L’IRM dispose d’une très bonne résolution mais souffre d’un manque de sensibilité. C’est pourquoi des agents de contraste sont ajoutés afin de gagner en sensibilité. A contrario, l’imagerie optique bénéficie d’une sensibilité accrue mais ne permet pas une étude en profondeur. En couplant ces deux techniques, il serait alors possible d’étudier avec précision les mécanismes moléculaires au plus profond des tissus.C’est dans cette optique que ces travaux de thèse sont nés, afin de mettre au point des agents de contraste à base de lanthanides et de ligands non innocents répondant spécifiquement au stress oxydant. La détection de ce stress oxydant par plusieurs techniques différentes pourrait être réalisée à l’aide de sonde bimodale qui allierait les bénéfices de l’IRM et de l’imagerie optique, à savoir une bonne résolution et une haute sensibilité. Afin de gagner encore plus en sensibilité, une nouvelle technique dérivée de l’IRM, appelée « CEST » pour transfert de saturation par échange chimique est née. L’objet de cette thèse est d’apporter la preuve de concept de sondes bimodales pour la détection d’espèces réactive de l’oxygène par des techniques d’imagerie magnétique et d’imagerie optique.Pour cela, des nouvelles familles de complexes de lanthanides portant un ligand radicalaire ou pro-radicalaire ont été synthétisés chimiquement et ont été étudiés par différentes techniques spectroscopiques, électrochimiques. Ces analyses ont permis de valider la preuve de concept par la création de sonde bimodale montrant une altération du signal en fonction de l’état rédox du ligand

Lanthanide complexes as redox and ROS/RNS probes: A new paradigm that makes use of redox-reactive and redox non-innocent ligands

International audienc

Luminescent pro-nitroxide lanthanide complexes for the detection of reactive oxygen species

International audienceThe DOTA-based ligand H3L (5) appended with a pro-nitroxide moiety has been synthesized. The europium and ytterbium complexes 5Ln show metal-centred luminescence. They react with ROS in aqueous media to give a transient iminonitroxide and a stable nitronylnitroxide radical authenticated by EPR, with change in luminescence

Redox active lanthanide complexes for the detection of oxidative stress

International audienceReactive oxygen species (ROS) such as the hydroxyl radical are generated upon incomplete reduction of molecular dioxygen.1 ROS play essential roles in important physiological processes such as signalling and immune response. 1,2 The uncontrolled production of these species can however leads to oxidative stress, which is believed to be the origin of major pathologies, including cancer and neurodegenerative diseases.3 The design of redox active probes for the signalling of excessive ROS species is a fascinating target.Lanthanide complexes have fascinating optical and magnetic properties which have already been exploited in medical imaging and could be potential targets for use in vivo.2 A major problem with the use of LnIII in the detection of oxidative stress is the marked tendency of the lanthanides to exist in their 3+ oxidation state in physiological conditions. They thus cannot be used as intrinsic detectors of redox processes.Our approach focuses on the design and synthesis of novel pro-radical ligands and their incorporation into complexes which, when oxidised independently of the metal ion, produce an easily detectable change in the complex properties. We report herein a series of novel DOTA type lanthanide complexes containing a redox non-innocent ligand nitroxide and a-iminohydroxylamine, capable of inducing a magnetic and luminescent response from the coordinated lanthanide ion.3,4 These complexes and their response have been studied via electrochemistry, EPR, UV-vis and luminescent spectroscopy and CEST spectroscopy and NMRD

Symmetric CEST-active lanthanide complexes for redox monitoring

International audienceTwo symmetric ligands harbouring two TEMPO radicals and two functionalized acetamide arms (R = OMe (L-1), CF3 (L-2)) were prepared and chelated to lanthanide ions (Eu-III, Yb-III for both L-1 and L-2, Dy-III for L-1). Luminescence measurements on the europium complexes support the coordination of a single water molecule. The TEMPO arms are magnetically interacting in L-1 (and its complexes) but not in L-2. The TEMPO moieties can be reversibly oxidized into an oxoammonium (0.33-0.36 V vs. Fc(+)/Fc) or reduced into a hydroxylamine (ill-defined redox wave, reduction by ascorbate), which are both diamagnetic. The europium complexes [Eu(L-1)](3+) and [Eu(L-2)](3+) in their hydroxylamine form exhibit a temperature dependent CEST effect, which is maximal at 25°C (30%) and 37°C (12%), respectively. The CEST activity is dramatically reduced in the corresponding nitroxide forms due to the paramagnetism of the ligand. The europium complexes show no cytotoxicity against M21 cell lines over long incubation times (72 h) at high concentration (40 μM)

Redox active complexes for the detection of oxidative stress

International audienceROS play an essential role in important physiological processes such as signalling and immune response. The uncontrolled production of these species can however lead to oxidative stress, which is believed to be the origin of major pathologies, including cancer and neurodegenerative diseases. The design of redox active probes for the monitoring oxidative stress or hypoxia in real time is particularly interesting from a medical point of view. Lanthanide complexes possess interesting luminescent and magnetic properties for use in medical imaging, however, the lack of controllable changeable oxidation states hinders their use as intrinsic detectors of redox processes. Our approach focuses on the design and synthesis of novel pro-radical ligands which, produce an easily detectable change in the complex properties. We herein report the design and synthesis of pro radical lanthanide complexes containing a redox non-innocent ligand, capable of inducing a response from the coordinated lanthanide ion. These complexes and their response have been studied via electrochemistry, EPR, UV-vis and luminescent spectroscopy and CEST

Design and synthesis of a multitopic pro radical probe for the detection of oxidative stress

International audienceReactive oxygen species (ROS) are generated upon incomplete reduction of molecular dioxygen.1 ROS play an essential role in important physiological processes such as signaling and immune response. The uncontrolled production of these species can however lead to oxidative stress, which is believed to be the origin of major pathologies, including cancer and neurodegenerative diseases. The design of redox active probes for the monitoring oxidative stress or hypoxia in real time is particularly interesting from a medical point of view. Lanthanide complexes possess interesting luminescent and magnetic properties for use in medical imaging, however, the lack of controllable changeable oxidation states hinders their use as intrinsic detectors of redox processes. Our approach focuses on the design and synthesis of novel pro-radical ligands which, when oxidised independently of the metal ion, produce an easily detectable change in the complex properties. We herein report the design and synthesis of pro radical lanthanide complexes containing a redox non-innocent ligand, capable of inducing a response from the coordinated lanthanide ion. These complexes and their response have been studied via electrochemistry, EPR, UV-vis and luminescent spectroscopy

Design and synthesis of a pro radical probe for the detection of oxidative stress

International audienceROS play an essential role in important physiological processes such as signaling and immune response. The uncontrolled production of these species can however lead to oxidative stress, which is believed to be the origin of major pathologies, including cancer and neurodegenerative diseases. The design of redox active probes for the monitoring oxidative stress or hypoxia in real time is particularly interesting from a medical point of view. Lanthanide complexes possess interesting luminescent and magnetic properties for use in medical imaging, however, the lack of controllable changeable oxidation states hinders their use as intrinsic detectors of redox processes. Our approach focuses on the design and synthesis of novel pro-radical ligands which, produce an easily detectable change in the complex properties. We herein report the design and synthesis of pro radical lanthanide complexes containing a redox non-innocent ligand, capable of inducing a response from the coordinated lanthanide ion. These complexes and their response have been studied via electrochemistry, EPR, UV-vis and luminescent spectroscopy and CEST