Targeting the Stress System During Gestation: Is Early Handling a Protective Strategy for the Offspring?

The perinatal window is a critical developmental time when abnormal gestational stimuli may alter the development of the stress system that, in turn, influences behavioral and physiological responses in the newborns. Individual differences in stress reactivity are also determined by variations in maternal care, resulting from environmental manipulations. Despite glucocorticoids are the primary programming factor for the offspring’s stress response, therapeutic corticosteroids are commonly used during late gestation to prevent preterm negative outcomes, exposing the offspring to potentially aberrant stress reactivity later in life. Thus, in this study, we investigated the consequences of one daily s.c. injection of corticosterone (25 mg/kg), from gestational day (GD) 14–16, and its interaction with offspring early handling, consisting in a brief 15-min maternal separation until weaning, on: (i) maternal behavior; and (ii) behavioral reactivity, emotional state and depressive-like behavior in the adolescent offspring. Corticosterone plasma levels, under non-shock- and shock-induced conditions, were also assessed. Our results show that gestational exposure to corticosterone was associated with diminished maternal care, impaired behavioral reactivity, increased emotional state and depressive-like behavior in the offspring, associated with an aberrant corticosterone response. The early handling procedure, which resulted in increased maternal care, was able to counteract the detrimental effects induced by gestational corticosterone exposure both in the behavioral- and neurochemical parameters examined. These findings highlight the potentially detrimental consequences of targeting the stress system during pregnancy as a vulnerability factor for the occurrence of emotional and affective distress in the adolescent offspring. Maternal extra-care proves to be a protective strategy that confers resiliency and restores homeostasis

Cannabidiol tempers alcohol intake and neuroendocrine and behavioural correlates in alcohol binge drinking adolescent rats. Focus on calcitonin gene-related peptide's brain levels

: Alcohol binge drinking is common among adolescents and may challenge the signalling systems that process affective stimuli, including calcitonin gene-related peptide (CGRP) signalling. Here, we employed a rat model of adolescent binge drinking to evaluate reward-, social- and aversion-related behaviour, glucocorticoid output and CGRP levels in affect-related brain regions. As a potential rescue, the effect of the phytocannabinoid cannabidiol was explored. Adolescent male rats underwent the intermittent 20% alcohol two-bottle choice paradigm; at the binge day (BD) and the 24 h withdrawal day (WD), we assessed CGRP expression in medial prefrontal cortex (mPFC), nucleus accumbens (NAc), amygdala, hypothalamus and brainstem; in addition, we evaluated sucrose preference, social motivation and drive, nociceptive response, and serum corticosterone levels. Cannabidiol (40 mg/kg, i.p.) was administered before each drinking session, and its effect was measured on the above-mentioned readouts. At BD and WD, rats displayed decreased CGRP expression in mPFC, NAc and amygdala; increased CGRP levels in the brainstem; increased response to rewarding- and nociceptive stimuli and decreased social drive; reduced serum corticosterone levels. Cannabidiol reduced alcohol consumption and preference; normalised the abnormal corticolimbic CGRP expression, and the reward and aversion-related hyper-responsivity, as well as glucocorticoid levels in alcohol binge-like drinking rats. Overall, CGRP can represent both a mediator and a target of alcohol binge-like drinking and provides a further piece in the intricate puzzle of alcohol-induced behavioural and neuroendocrine sequelae. CBD shows promising effects in limiting adolescent alcohol binge drinking and rebalancing the bio-behavioural abnormalities

Alcohol and Nicotine Use among Adolescents: An Observational Study in a Sicilian Cohort of High School Students

In recent years, the mode of alcoholic intake known as binge drinking (BD) has become a common practice, especially among adolescents who, due to socio-environmental motives, tend to reach a rapid state of drunkenness. This drunkeness leads to alterations in brain areas responsible for executive functions and cognitive processes, as well as to the genesis of factors that predispose to lasting addiction. Likewise, nicotine leads to a comparable degree of addiction. On this basis, the aim of this research was to evaluate, on a cohort of 349 high school students (15-17 years old) in the province of Palermo, the following: (I) the drinking model of alcoholic beverages; (II) the use of nicotine and the degree of dependence; (III) the correlation between the consumption of alcoholic beverages and the use of nicotine. We employed the AUDIT-C test and the Fagerstrom test, two valid and standard instruments, in order to assess alcohol and nicotine use, respectively. Statistical analysis of the data showed that male and female students consumed alcohol prominently in a BD mode (77.2%, audit score (AS) 3.497, confidence interval (CI) 3.206-3.788; 69.6%, AS 2.793, CI 2.412-3.274) and nicotine (41.5%, Fagerstrom score (FS) 3.882, CI 3.519-4.245; 28%, FS 3.286, CI 2.547-4.024). Furthermore, a positive correlation between alcohol consumption and nicotine use was found for male (r = 0.6798, p < 0.0001) and female (r = 0.6572, p < 0.0001) students. This study provided further insights into the use of legal substances of abuse in adolescents, evidencing the obvious need for the promotion of specific school educational programs aimed at the wellbeing of youth populations

CBD enhances the cognitive score of adolescent rats prenatally exposed to THC and fine-tunes relevant effectors of hippocampal plasticity

Introduction: An altered neurodevelopmental trajectory associated with prenatal exposure to ∆-9-tetrahydrocannabinol (THC) leads to aberrant cognitive processing through a perturbation in the effectors of hippocampal plasticity in the juvenile offspring. As adolescence presents a unique window of opportunity for “brain reprogramming”, we aimed at assessing the role of the non-psychoactive phytocannabinoid cannabidiol (CBD) as a rescue strategy to temper prenatal THC-induced harm.Methods: To this aim, Wistar rats prenatally exposed to THC (2 mg/kg s.c.) or vehicle (gestational days 5–20) were tested for specific indexes of spatial and configural memory in the reinforcement-motivated Can test and in the aversion-driven Barnes maze test during adolescence. Markers of hippocampal excitatory plasticity and endocannabinoid signaling—NMDAR subunits NR1 and 2A-, mGluR5-, and their respective scaffold proteins PSD95- and Homer 1-; CB1R- and the neuromodulatory protein HINT1 mRNA levels were evaluated. CBD (40 mg/kg i.p.) was administered to the adolescent offspring before the cognitive tasks.Results: The present results show that prenatal THC impairs hippocampal memory functions and the underlying synaptic plasticity; CBD is able to mitigate cognitive impairment in both reinforcement- and aversion-related tasks and the neuroadaptation of hippocampal excitatory synapses and CB1R-related signaling.Discussion: While this research shows CBD potential in dampening prenatal THC-induced consequences, we point out the urgency to curb cannabis use during pregnancy in order to avoid detrimental bio-behavioral outcomes in the offspring

Rôle du récepteur CB1 cellulaire et subcellulaire dans les cellules D1-positives de l'hippocampe sur les processus de mémoire

Via modulation of neuronal activity by cannabinoid receptor type-1 (CB1), the endocannabinoid system represents a major brain modulatory system controlling memory functions. On the other hand, several reports point out a crucial role of hippocampal dopamine signaling in the regulation of memory related processes. Furthermore, recent evidence suggests that hippocampal cells expressing dopamine receptors do also posses CB1 receptors.The work presented in this Thesis aims at establishing a functional connection between CB1 receptor and dopaminoceptive signaling in the regulation of hippocampal related memory processes with particular enfasis on the cellular and sub-cellular mechanisms involved.In the first part of the thesis we observed that a mouse line lacking CB1 in dopamine receptor type- 1 cells (D1-CB1-KO) displayed impaired long-term novel object recognition memory (NOR) and, interestingly, viral-mediated re-expression of CB1 in D1-positive cells in the hippocampus of D1-CB1- KO mice reversed the NOR impairment present in these mice. Furthermore, we pointed out execessive hippocampal GABAA receptor activation and impaired in vivo long-term potentiation (LTP) in the CA3-CA1 pathway as the main cellular mechanisms for memory impairment in D1-CB1- KO. Thus, we provided functional evidence for the involvement of a small subclass of type-1 cannabinoid receptor (CB1)-expressing hippocampal interneurons in the modulation of specific hippocampal circuits in memory processes.The second part of the Thesis focused on subcellular location of CB1 activation in D1 positive cells. Indeed, besides the canonical regulation of neuronal activity by plasma membrane CB1 receptor, recent evidence suggests the involvement of mitochondrial CB1 receptor (mtCB1) in the regulation of bioenergetic processes which impacts on synaptic transmission and amnesic effects of cannabinoids. We found that mtCB1 receptors in hippocampal D1-positive neurons is not required for physiological regulation of memory formation per se but its activation is required for THC- induced memory impairment. Looking for the intracellular and intra-mitochondrial G-protein signaling involved in these processes, we developed a new chemogenetic strategy which specifically modulates the mitochondrial G-protein signaling and we observed its contribution in brain mitochondrial activity and cognitive functions. Specific chemogenetic activation of mitochondrial G- protein signaling results in increased mitochondrial respiration which in turns rescues THC-induced amnesic effect.Overall, the results of this Thesis indicate the mechanisms linking the diversity of cellular and subcellular CB1 receptors in higher brain functions, including learning and memory and provide the basis for the development of more selective and precise therapeutic strategies for cognitive disorders.Via la modulation de l'activité neuronale par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), le système endocannabinoïde représente un système modulateur cérébral majeur contrôlant les fonctions de la mémoire. D'autre part, plusieurs rapports soulignent le rôle crucial de la signalisation de la dopamine hippocampique dans la régulation des processus liés à la mémoire. De plus, des preuves récentes suggèrent que les cellules hippocampiques exprimant des récepteurs de dopamine possèdent également des récepteurs CB1.Le travail présenté dans cette thèse vise à établir un lien fonctionnel entre les récepteurs CB1 et la signalisation dopaminergique dans la régulation des processus de mémoire liés à l'hippocampe, en mettant l'accent sur les mécanismes cellulaires et sous-cellulaires impliqués.Dans la première partie de la thèse, nous avons observé qu'une lignée de souris dépourvue de CB1 dans les cellules des récepteurs dopaminergiques de type 1 (D1-CB1-KO) présentait une déficience de la mémoire de reconnaissance des objets nouveaux à long terme (NOR) et, la réexpression virale de CB1 dans les cellules D1-positives de l'hippocampe des souris D1-CB1-KO a inversé la déficience NOR présente chez ces souris. En outre, nous avons mis en évidence une activation excessive des récepteurs GABAA de l'hippocampe et une altération de la potentialisation à long terme (LTP) in vivo dans la voie CA3-CA1 comme étant les principaux mécanismes cellulaires à l'origine des troubles de la mémoire chez les souris D1-CB1-KO. Nous avons ainsi fourni des preuves fonctionnelles de l'implication d'une petite sous-classe d'interneurones hippocampiques exprimant le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) dans la modulation de circuits hippocampiques spécifiques dans les processus de mémoire.La deuxième partie de la thèse s'est concentrée sur la localisation subcellulaire de l'activation des CB1 dans les cellules D1 positives. En effet, outre la régulation canonique de l'activité neuronale par le récepteur CB1 de la membrane plasmique, des preuves récentes suggèrent l'implication du récepteur CB1 mitochondrial (mtCB1) dans la régulation des processus bioénergétiques qui ont un impact sur la transmission synaptique et les effets amnésiques des cannabinoïdes. Nous avons découvert que les récepteurs mtCB1 dans les neurones hippocampiques D1-positifs ne sont pas nécessaires pour la régulation physiologique de la formation de la mémoire en soi, mais que leur activation est nécessaire pour les troubles de la mémoire induits par le THC. En recherchant la signalisation intracellulaire et intra-mitochondriale de la protéine G impliquée dans ce processus, nous avons développé une nouvelle stratégie chimiogénétique qui module spécifiquement la signalisation mitochondriale de la protéine G et nous avons observé sa contribution dans l'activité mitochondriale du cerveau et les fonctions cognitives. Nous avons observé sa contribution à l'activité mitochondriale du cerveau et aux fonctions cognitives. L'activation chimiogénétique spécifique de la signalisation mitochondriale de la protéine G entraîne une augmentation de la respiration mitochondriale qui, à son tour, résout l'effet amnésique induit par le THC.Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse indiquent les mécanismes reliant la diversité des récepteurs CB1 cellulaires et subcellulaires dans les fonctions cérébrales supérieures, y compris l'apprentissage et la mémoire, et fournissent la base pour le développement de stratégies thérapeutiques plus sélectives et précises pour les troubles cognitifs

Rôle du récepteur CB1 cellulaire et subcellulaire dans les cellules D1-positives de l'hippocampe sur les processus de mémoire

Via la modulation de l'activité neuronale par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), le système endocannabinoïde représente un système modulateur cérébral majeur contrôlant les fonctions de la mémoire. D'autre part, plusieurs rapports soulignent le rôle crucial de la signalisation de la dopamine hippocampique dans la régulation des processus liés à la mémoire. De plus, des preuves récentes suggèrent que les cellules hippocampiques exprimant des récepteurs de dopamine possèdent également des récepteurs CB1.Le travail présenté dans cette thèse vise à établir un lien fonctionnel entre les récepteurs CB1 et la signalisation dopaminergique dans la régulation des processus de mémoire liés à l'hippocampe, en mettant l'accent sur les mécanismes cellulaires et sous-cellulaires impliqués.Dans la première partie de la thèse, nous avons observé qu'une lignée de souris dépourvue de CB1 dans les cellules des récepteurs dopaminergiques de type 1 (D1-CB1-KO) présentait une déficience de la mémoire de reconnaissance des objets nouveaux à long terme (NOR) et, la réexpression virale de CB1 dans les cellules D1-positives de l'hippocampe des souris D1-CB1-KO a inversé la déficience NOR présente chez ces souris. En outre, nous avons mis en évidence une activation excessive des récepteurs GABAA de l'hippocampe et une altération de la potentialisation à long terme (LTP) in vivo dans la voie CA3-CA1 comme étant les principaux mécanismes cellulaires à l'origine des troubles de la mémoire chez les souris D1-CB1-KO. Nous avons ainsi fourni des preuves fonctionnelles de l'implication d'une petite sous-classe d'interneurones hippocampiques exprimant le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) dans la modulation de circuits hippocampiques spécifiques dans les processus de mémoire.La deuxième partie de la thèse s'est concentrée sur la localisation subcellulaire de l'activation des CB1 dans les cellules D1 positives. En effet, outre la régulation canonique de l'activité neuronale par le récepteur CB1 de la membrane plasmique, des preuves récentes suggèrent l'implication du récepteur CB1 mitochondrial (mtCB1) dans la régulation des processus bioénergétiques qui ont un impact sur la transmission synaptique et les effets amnésiques des cannabinoïdes. Nous avons découvert que les récepteurs mtCB1 dans les neurones hippocampiques D1-positifs ne sont pas nécessaires pour la régulation physiologique de la formation de la mémoire en soi, mais que leur activation est nécessaire pour les troubles de la mémoire induits par le THC. En recherchant la signalisation intracellulaire et intra-mitochondriale de la protéine G impliquée dans ce processus, nous avons développé une nouvelle stratégie chimiogénétique qui module spécifiquement la signalisation mitochondriale de la protéine G et nous avons observé sa contribution dans l'activité mitochondriale du cerveau et les fonctions cognitives. Nous avons observé sa contribution à l'activité mitochondriale du cerveau et aux fonctions cognitives. L'activation chimiogénétique spécifique de la signalisation mitochondriale de la protéine G entraîne une augmentation de la respiration mitochondriale qui, à son tour, résout l'effet amnésique induit par le THC.Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse indiquent les mécanismes reliant la diversité des récepteurs CB1 cellulaires et subcellulaires dans les fonctions cérébrales supérieures, y compris l'apprentissage et la mémoire, et fournissent la base pour le développement de stratégies thérapeutiques plus sélectives et précises pour les troubles cognitifs.Via modulation of neuronal activity by cannabinoid receptor type-1 (CB1), the endocannabinoid system represents a major brain modulatory system controlling memory functions. On the other hand, several reports point out a crucial role of hippocampal dopamine signaling in the regulation of memory related processes. Furthermore, recent evidence suggests that hippocampal cells expressing dopamine receptors do also posses CB1 receptors.The work presented in this Thesis aims at establishing a functional connection between CB1 receptor and dopaminoceptive signaling in the regulation of hippocampal related memory processes with particular enfasis on the cellular and sub-cellular mechanisms involved.In the first part of the thesis we observed that a mouse line lacking CB1 in dopamine receptor type- 1 cells (D1-CB1-KO) displayed impaired long-term novel object recognition memory (NOR) and, interestingly, viral-mediated re-expression of CB1 in D1-positive cells in the hippocampus of D1-CB1- KO mice reversed the NOR impairment present in these mice. Furthermore, we pointed out execessive hippocampal GABAA receptor activation and impaired in vivo long-term potentiation (LTP) in the CA3-CA1 pathway as the main cellular mechanisms for memory impairment in D1-CB1- KO. Thus, we provided functional evidence for the involvement of a small subclass of type-1 cannabinoid receptor (CB1)-expressing hippocampal interneurons in the modulation of specific hippocampal circuits in memory processes.The second part of the Thesis focused on subcellular location of CB1 activation in D1 positive cells. Indeed, besides the canonical regulation of neuronal activity by plasma membrane CB1 receptor, recent evidence suggests the involvement of mitochondrial CB1 receptor (mtCB1) in the regulation of bioenergetic processes which impacts on synaptic transmission and amnesic effects of cannabinoids. We found that mtCB1 receptors in hippocampal D1-positive neurons is not required for physiological regulation of memory formation per se but its activation is required for THC- induced memory impairment. Looking for the intracellular and intra-mitochondrial G-protein signaling involved in these processes, we developed a new chemogenetic strategy which specifically modulates the mitochondrial G-protein signaling and we observed its contribution in brain mitochondrial activity and cognitive functions. Specific chemogenetic activation of mitochondrial G- protein signaling results in increased mitochondrial respiration which in turns rescues THC-induced amnesic effect.Overall, the results of this Thesis indicate the mechanisms linking the diversity of cellular and subcellular CB1 receptors in higher brain functions, including learning and memory and provide the basis for the development of more selective and precise therapeutic strategies for cognitive disorders

Role of cellular and sub-cellular CB1 receptor in Hippocampal D1-positive cells on Memory Processes

Via la modulation de l'activité neuronale par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), le système endocannabinoïde représente un système modulateur cérébral majeur contrôlant les fonctions de la mémoire. D'autre part, plusieurs rapports soulignent le rôle crucial de la signalisation de la dopamine hippocampique dans la régulation des processus liés à la mémoire. De plus, des preuves récentes suggèrent que les cellules hippocampiques exprimant des récepteurs de dopamine possèdent également des récepteurs CB1.Le travail présenté dans cette thèse vise à établir un lien fonctionnel entre les récepteurs CB1 et la signalisation dopaminergique dans la régulation des processus de mémoire liés à l'hippocampe, en mettant l'accent sur les mécanismes cellulaires et sous-cellulaires impliqués.Dans la première partie de la thèse, nous avons observé qu'une lignée de souris dépourvue de CB1 dans les cellules des récepteurs dopaminergiques de type 1 (D1-CB1-KO) présentait une déficience de la mémoire de reconnaissance des objets nouveaux à long terme (NOR) et, la réexpression virale de CB1 dans les cellules D1-positives de l'hippocampe des souris D1-CB1-KO a inversé la déficience NOR présente chez ces souris. En outre, nous avons mis en évidence une activation excessive des récepteurs GABAA de l'hippocampe et une altération de la potentialisation à long terme (LTP) in vivo dans la voie CA3-CA1 comme étant les principaux mécanismes cellulaires à l'origine des troubles de la mémoire chez les souris D1-CB1-KO. Nous avons ainsi fourni des preuves fonctionnelles de l'implication d'une petite sous-classe d'interneurones hippocampiques exprimant le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) dans la modulation de circuits hippocampiques spécifiques dans les processus de mémoire.La deuxième partie de la thèse s'est concentrée sur la localisation subcellulaire de l'activation des CB1 dans les cellules D1 positives. En effet, outre la régulation canonique de l'activité neuronale par le récepteur CB1 de la membrane plasmique, des preuves récentes suggèrent l'implication du récepteur CB1 mitochondrial (mtCB1) dans la régulation des processus bioénergétiques qui ont un impact sur la transmission synaptique et les effets amnésiques des cannabinoïdes. Nous avons découvert que les récepteurs mtCB1 dans les neurones hippocampiques D1-positifs ne sont pas nécessaires pour la régulation physiologique de la formation de la mémoire en soi, mais que leur activation est nécessaire pour les troubles de la mémoire induits par le THC. En recherchant la signalisation intracellulaire et intra-mitochondriale de la protéine G impliquée dans ce processus, nous avons développé une nouvelle stratégie chimiogénétique qui module spécifiquement la signalisation mitochondriale de la protéine G et nous avons observé sa contribution dans l'activité mitochondriale du cerveau et les fonctions cognitives. Nous avons observé sa contribution à l'activité mitochondriale du cerveau et aux fonctions cognitives. L'activation chimiogénétique spécifique de la signalisation mitochondriale de la protéine G entraîne une augmentation de la respiration mitochondriale qui, à son tour, résout l'effet amnésique induit par le THC.Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse indiquent les mécanismes reliant la diversité des récepteurs CB1 cellulaires et subcellulaires dans les fonctions cérébrales supérieures, y compris l'apprentissage et la mémoire, et fournissent la base pour le développement de stratégies thérapeutiques plus sélectives et précises pour les troubles cognitifs.Via modulation of neuronal activity by cannabinoid receptor type-1 (CB1), the endocannabinoid system represents a major brain modulatory system controlling memory functions. On the other hand, several reports point out a crucial role of hippocampal dopamine signaling in the regulation of memory related processes. Furthermore, recent evidence suggests that hippocampal cells expressing dopamine receptors do also posses CB1 receptors.The work presented in this Thesis aims at establishing a functional connection between CB1 receptor and dopaminoceptive signaling in the regulation of hippocampal related memory processes with particular enfasis on the cellular and sub-cellular mechanisms involved.In the first part of the thesis we observed that a mouse line lacking CB1 in dopamine receptor type- 1 cells (D1-CB1-KO) displayed impaired long-term novel object recognition memory (NOR) and, interestingly, viral-mediated re-expression of CB1 in D1-positive cells in the hippocampus of D1-CB1- KO mice reversed the NOR impairment present in these mice. Furthermore, we pointed out execessive hippocampal GABAA receptor activation and impaired in vivo long-term potentiation (LTP) in the CA3-CA1 pathway as the main cellular mechanisms for memory impairment in D1-CB1- KO. Thus, we provided functional evidence for the involvement of a small subclass of type-1 cannabinoid receptor (CB1)-expressing hippocampal interneurons in the modulation of specific hippocampal circuits in memory processes.The second part of the Thesis focused on subcellular location of CB1 activation in D1 positive cells. Indeed, besides the canonical regulation of neuronal activity by plasma membrane CB1 receptor, recent evidence suggests the involvement of mitochondrial CB1 receptor (mtCB1) in the regulation of bioenergetic processes which impacts on synaptic transmission and amnesic effects of cannabinoids. We found that mtCB1 receptors in hippocampal D1-positive neurons is not required for physiological regulation of memory formation per se but its activation is required for THC- induced memory impairment. Looking for the intracellular and intra-mitochondrial G-protein signaling involved in these processes, we developed a new chemogenetic strategy which specifically modulates the mitochondrial G-protein signaling and we observed its contribution in brain mitochondrial activity and cognitive functions. Specific chemogenetic activation of mitochondrial G- protein signaling results in increased mitochondrial respiration which in turns rescues THC-induced amnesic effect.Overall, the results of this Thesis indicate the mechanisms linking the diversity of cellular and subcellular CB1 receptors in higher brain functions, including learning and memory and provide the basis for the development of more selective and precise therapeutic strategies for cognitive disorders

Acetaldehyde and salsolinol in ethanol’s two-step mechanism of action: An overview

In the last years, numerous studies have supported the idea that, at least in part, motivational and neuropharmacological effects of ethanol are mediated by its first brain-derived metabolite, acetaldehyde, and its bioderivate salsolinol. This review aims at gathering and shaping as a whole the evidence on their role in the mechanism of action of ethanol. Acetaldehyde and salsolinol interact with the reward brain system and are involved as primum movens of motivational and addictive behaviour that can be especially relevant to ethanol use disorders. Understanding the neurobiology of acetaldehyde and salsolinol holds promising potential for the development of novel pharmacological approaches for reducing ethanol abuse

Environmental Enrichment During Adolescence Mitigates Cognitive Deficits and Alcohol Vulnerability due to Continuous and Intermittent Perinatal Alcohol Exposure in Adult Rats

International audiencePerinatal alcohol exposure affects ontogenic neurodevelopment, causing physical and functional long-term abnormalities with limited treatment options. This study investigated long-term consequences of continuous and intermittent maternal alcohol drinking on behavioral readouts of cognitive function and alcohol vulnerability in the offspring. The effects of environmental enrichment (EE) during adolescence were also evaluated. Female rats underwent continuous alcohol drinking (CAD)—or intermittent alcohol drinking paradigm (IAD), along pregestation, gestation, and lactation periods—equivalent to the whole gestational period in humans. Male offspring were reared in standard conditions or EE until adulthood and were then assessed for declarative memory in the novel object recognition test; spatial learning, cognitive flexibility, and reference memory in the Morris water maze (MWM); alcohol consumption and relapse by a two-bottle choice paradigm. Our data show that perinatal CAD decreased locomotor activity, exploratory behavior, and declarative memory with respect to controls, whereas perinatal IAD displayed impaired declarative memory and spatial learning and memory. Moreover, both perinatal alcohol-exposed offspring showed higher vulnerability to alcohol consummatory behavior than controls, albeit perinatal IAD rats showed a greater alcohol consumption and relapse behavior with respect to perinatal-CAD progeny. EE ameliorated declarative memory in perinatal CAD, while it mitigated spatial learning and reference memory impairment in perinatal-IAD progeny. In addition, EE decreased vulnerability to alcohol in both control and perinatal alcohol-exposed rats. Maternal alcohol consumption produces drinking pattern-related long-term consequences on cognition and vulnerability to alcohol in the offspring. However, increased positive environmental stimuli during adolescence may curtail the detrimental effects of developmental alcohol exposure

Homer2 and Alcohol: A Mutual Interaction

The past two decades of data derived from addicted individuals and preclinical animal models of addiction implicate a role for the excitatory glutamatergic transmission within the mesolimbic structures in alcoholism. The cellular localization of the glutamatergic receptor subtypes, as well as their signaling efficiency and function, are highly dependent upon discrete functional constituents of the postsynaptic density, including the Homer family of scaffolding proteins. The consequences of repeated alcohol administration on the expression of the Homer family proteins demonstrate a crucial and active role, particularly for the expression of Homer2 isoform, in regulating alcohol-induced behavioral and cellular neuroplasticity. The interaction between Homer2 and alcohol can be defined as a mutual relation: alcohol consumption enhances the expression of Homer2 protein isoform within the nucleus accumbens and the extended amygdala, cerebral areas where, in turn, Homer2 is able to mediate the development of the “pro-alcoholic” behavioral phenotype, as a consequence of the morpho-functional synaptic adaptations. Such findings are relevant for the detection of the strategic molecular components that prompt alcohol-induced functional and behavioral disarrangement as targets for future innovative treatment options