Regulators of central and peripheral insulin sensitivity in humans

Insulin, secreted by pancreatic β-cells, has a preeminent role in regulating metabolism in virtually all tissues. Highly conserved through evolution, intracellular insulin signaling pathways are tightly regulated, but have been recently challenged by drastic changes in our lifestyles. The following impairment in insulin response, termed insulin resistance, is an important feature of type 2 diabetes, a condition that has reached the proportions of a worldwide epidemic. It is therefore important to gain a better understanding of how insulin resistance develops, what the interplay is between different tissues, and whether pharmacologically enhancing insulin sensitivity is possible. This thesis focuses on gathering novel information about how an inherited failure in insulin signaling (Study I), brain insulin signaling (Study II), and antidiabetic medicine dapagliflozin (Study III) can alter whole-body and tissue-specific insulin sensitivity. The studies were performed by using positron emission tomography (PET) scans with a glucose analogue tracer ([18F]-FDG) together with systemic (Studies I and III) and central hyperinsulinemia (Study II) to assess changes in tissue insulin-stimulated glucose uptake (GU). The results from Study I revealed that inherited impairment in skeletal muscle insulin sensitivity resulted in insulin resistance in all key metabolic organs even before the onset of T2D, while also establishing the role of [18F]-FDG-PET in determining the phenotype associated with a rare genetic variant. In Study II, it was demonstrated that brain insulin signaling induced by intranasal insulin does not have a significant effect on GU in peripheral tissues, but results in lower brain GU under mild systemic hyperinsulinemia. While dapagliflozin did not improve insulin sensitivity either (Study III), 8 weeks of treatment reduced liver fat content, as well as subcutaneous and visceral adipose tissue mass, in overweight T2D subjects. In conclusion, these studies elucidate how a genetic variant primarily impairing skeletal muscle insulin sensitivity, central response to hyperinsulinemia, and treatment with dapagliflozin can affect tissue-specific insulin sensitivity.Haiman β-solujen erittämällä insuliinilla on merkittävä rooli aineenvaihdunnan säätelijänä lähes kaikissa kudoksissa. Solunsisäinen insuliinisignalointi on kehittynyt evoluutiossa varhain ja on tiukasti säädeltyä, eikä ole vielä onnistunut vastaamaan erittäin nopeaan muutokseen elämäntyylissämme. Tästä seuraava kudosten heikentynyt kyky reagoida insuliiniin, eli insuliiniresistenssi, voi johtaa tyypin 2 diabeteksen puhkeamiseen. Sen vuoksi on tärkeää ymmärtää paremmin miten insuliiniresistenssi syntyy, miten eri kudokset vaikuttavat siihen, ja voidaanko tilannetta parantaa lääkkeellisesti. Tämän väitöskirjan tavoitteena on tutkia miten perinnöllinen vika erityisesti lihaksen insuliinisignaloinnissa (osatyö I), keskushermoston säätely (osatyö II) ja diabeteslääke dapagliflotsiini (osatyö III) voivat vaikuttaa kudosten insuliiniherkkyyteen. Tutkimuksissa käytettiin positroniemissiotomorafia (PET) –kuvauksia yhdessä glukoosimerkkiaineen ([18F]-FDG) kanssa. Insuliiniherkkyyden mittaamiseksi kuvausten aikana tutkittaville annettiin insuliinia verenkiertoon (osatyöt I ja III) tai nenäsumutteena (osatyö II). Osatyössä I todettiin ensisijaisesti lihaksen insuliiniherkkyyttä alentavan geenivariantin aiheuttavan insuliiniresistenssiä laajasti myös muissa kudoksissa. Lisäksi tutkimuksella vahvistettiin [18F]-FDG-PET:n roolia harvinaisten geenivarianttien vaikutusten tutkimisessa. Osatyössä II todettiin, ettei nenä-sumutteena annettu insuliini saanut aikaan merkittävää muutosta muiden kudosten glukoosiaineenvaihdunnassa, mutta aivojen glukoosinotto väheni merkittävästi sumutteen jälkeen. Myöskään dapagliflotsiini ei vaikuttanut merkitsevästi kudosten insuliiniherkkyyteen (osatyö III), mutta 8 viikon hoito vähensi maksan ja vartalon rasvan määrää ylipainoisilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla. Yhdessä nämä tutkimukset tuovat uutta tietoa siitä, miten lihaksen insuliini-resistenssiä aiheuttava geenivariantti, aivojen vaste korkeaan insuliiniannokseen, sekä hoito dapagliflotsiinilla voivat vaikuttaa kudosten insuliiniherkkyytee

Effects of DAPAgliflozin on CARDiac substrate uptake, myocardial efficiency, and myocardial contractile work in type 2 diabetes patients—a description of the DAPACARD study

Background: Diabetes increases the risk for cardiovascular (CV) events. It has recently been shown that the use of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors leads to a reduction in CV outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), including mortality and heart failure hospitalization. The exact mechanisms of how SGLT2 inhibitors lead to this CV risk reduction remain incompletely understood. The study of DAPAgliflozin on CARDiac substrate uptake, myocardial efficiency and myocardial contractile work in type 2 diabetes patients (DAPACARD) (NCT03387683) explores the possible effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on cardiac work, metabolism, and biomarker levels.Methods: DAPACARD is an international, randomized, double-blind trial that aims to examine the effects of dapagliflozin versus matching placebo in 52 patients with T2DM that are on stable metformin therapy prior to and during the 6 weeks of treatment. The primary efficacy endpoint is change in global longitudinal strain of the left ventricle (GLSLV) measured with magnetic resonance imaging (MRI) between baseline (pre-treatment) and end of study (on-treatment). The secondary endpoint is the corresponding change in myocardial efficiency measured as external left ventricular work divided by total left ventricular work, which is estimated using [11C]-acetate clearance using positron emission tomography (PET).Conclusion: The DAPACARD study is an extensive investigation of cardiac function and metabolism, by advanced imaging with PET and MRI, as well as biomarkers, performed in order to further explore how the SGLT2 inhibitor dapagliflozin could influence cardiovascular outcomes in patients with T2DM.</p

Insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle, adipose tissue and liver: A positron emission tomography study

Objective: Insulin resistance is reflected by the rates of reduced glucose uptake (GU) into the key insulin-sensitive tissues, skeletal muscle, liver and adipose tissue. It is unclear whether insulin resistance occurs simultaneously in all these tissues or whether insulin resistance is tissue specific. Design and methods: We measured GU in skeletal muscle, adipose tissue and liver and endogenous glucose production (EGP), in a single session using 18F-fluorodeoxyglucose with positron emission tomography (PET) and euglycemic–hyperinsulinemic clamp. The study population consisted of 326 subjects without diabetes from the CMgene study cohort. Results: Skeletal muscle GU less than 33 µmol/kg tissue/min and subcutaneous adipose tissue GU less than 11.5 µmol/kg tissue/min characterized insulin-resistant individuals. Men had considerably worse insulin suppression of EGP compared to women. By using principal component analysis (PCA), BMI inversely and skeletal muscle, adipose tissue and liver GU positively loaded on same principal component explaining one-third of the variation in these measures. The results were largely similar when liver GU was replaced by EGP in PCA. Liver GU and EGP were positively associated with aging. Conclusions: We have provided threshold values, which can be used to identify tissue-specific insulin resistance. In addition, we found that insulin resistance measured by GU was only partially similar across all insulin-sensitive tissues studied, skeletal muscle, adipose tissue and liver and was affected by obesity, aging and gender.</p

Effects of 6 weeks of treatment with dapagliflozin, a sodium- glucose co-transporter-2 inhibitor, on myocardial function and metabolism in patients with type 2 diabetes: A randomized, placebo-controlled, exploratory study

Aim: To explore the early effects of dapagliflozin on myocardial function and metabolism in patients with type 2 diabetes without heart failure.Materials and methods: Patients with type 2 diabetes on metformin treatment were randomized to double-blind, 6-week placebo or dapagliflozin 10 mg daily treatment. Investigations included cardiac function and structure with myocardial resonance imaging; cardiac oxygen consumption, perfusion and efficiency with [11 C]-acetate positron emission tomography (PET); and cardiac and hepatic fatty acid uptake with [18 F]-6-thia-heptadecanoic acid PET, analysed by ANCOVA as least square means with 95% confidence intervals.Results: Evaluable patients (placebo: n = 24, dapagliflozin: n = 25; 53% males) had a mean age of 64.4 years, a body mass index of 30.2 kg/m2 and an HbA1c of 6.7%. Body weight and HbA1c were significantly decreased by dapagliflozin versus placebo. Dapagliflozin had no effect on myocardial efficiency, but external left ventricular (LV) work (-0.095 [-0.145, -0.043] J/g/min) and LV oxygen consumption were significantly reduced (-0.30 [-0.49, -0.12] J/g/min) by dapagliflozin, although the changes were not statistically significant versus changes in the placebo group. Change in left atrial maximal volume with dapagliflozin versus placebo was -3.19 (-6.32, -0.07) mL/m2 (p = .056). Peak global radial strain decreased with dapagliflozin versus placebo (-3.92% [-7.57%, -0.28%]; p = .035), while peak global longitudinal and circumferential strains were unchanged. Hepatic fatty acid uptake was increased by dapagliflozin versus placebo (0.024 [0.004, 0.044] μmol/g/min; p = .018), while cardiac uptake was unchanged.Conclusions: This exploratory study indicates reduced heart work but limited effects on myocardial function, efficiency and cardiac fatty acid uptake, while hepatic fatty acid uptake increased, after 6 weeks of treatment with dapagliflozin.</p

Obesity risk is associated with brain glucose uptake and insulin resistance

Objective: To investigate whether alterations in brain glucose uptake (BGU), insulin action in the brain-liver axis and whole-body insulin sensitivity occur in young adults in pre-obese state.Methods: Healthy males with either high risk (HR; n = 19) or low risk (LR; n = 22) for developing obesity were studied with [18F]fluoro-d-glucose ([18F]FDG)-positron emission tomography during hyperinsulinemic-euglycemic clamp. Obesity risk was assessed according to BMI, physical activity and parental overweight/obesity and type 2 diabetes. Brain, skeletal muscle, brown adipose tissue (BAT), visceral adipose tissue (VAT) and abdominal and femoral s.c. adipose tissue (SAT) glucose uptake (GU) rates were measured. Endogenous glucose production (EGP) was calculated by subtracting the exogenous glucose infusion rate from the rate of disappearance of [18F]FDG. BGU was analyzed using statistical parametric mapping, and peripheral tissue activity was determined using Carimas Software imaging processing platform.Results: BGU was higher in the HR vs LR group and correlated inversely with whole-body insulin sensitivity (M value) in the HR group but not in the LR group. Insulin-suppressed EGP did not differ between the groups but correlated positively with BGU in the whole population, and the correlation was driven by the HR group. Skeletal muscle, BAT, VAT, abdominal and femoral SAT GU were lower in the HR group as compared to the LR group. Muscle GU correlated negatively with BGU in the HR group but not in the LR group.Conclusion: Increased BGU, alterations in insulin action in the brain-liver axis and decreased whole-body insulin sensitivity occur early in pre-obese state.</p

Both sedentary time and physical activity are associated with cardiometabolic health in overweight adults in a 1 month accelerometer measurement

The aim of this study was to examine the associations of cardiometabolic health markers with device-measured sedentary behavior (SB) duration and different intensities of physical activity (PA) among overweight working-aged adults with low self-reported PA levels. This cross-sectional analysis included 144 subjects (42 men) with mean age of 57 (SD 6.5) years and mean BMI of 31.7 (SD 4) kg/m2. SB and standing time, breaks in sedentary time, light PA (LPA) and moderate-to-vigorous PA (MVPA) were measured for 4 consecutive weeks (mean 25 days, SD 4) with hip-worn accelerometers. Fasting plasma glucose, insulin, HbA1c, triglycerides and total cholesterol, HDL and LDL were measured from venous blood samples. HOMA-IR index was calculated as a surrogate of insulin resistance. The associations were examined using linear models. LPA, MVPA, and daily steps associated with better insulin sensitivity and favorable plasma lipid profile, when adjusted for age, sex and BMI, whereas greater proportion of SB associated with insulin resistance and unfavorable lipid profile. As all PA intensities associated with better cardiometabolic health, the total daily duration of PA may be more relevant than intensity in maintaining metabolic health in overweight adults, if the current guidelines for PA are not met.</p

A Partial Loss-of-Function Variant in AKT2 is Associated with Reduced Insulin-Mediated Glucose Uptake in Multiple Insulin Sensitive Tissues: a Genotype-Based Callback Positron Emission Tomography Study

Rare fully penetrant mutations in AKT2 are an established cause of monogenic disorders of glucose metabolism. Recently, a novel partial loss-of-function AKT2 coding variant (p.Pro50Thr) was identified that is nearly specific to Finns (frequency 1.1%), with the low-frequency allele associated with an increase in fasting plasma insulin level and risk of type 2 diabetes. The effects of p.Pro50Thr on insulin-stimulated glucose uptake (GU) in the whole body and in different tissues have not previously been investigated.  We identified carriers (N=20) and matched non-carriers (N=25) for this allele in the population-based METSIM study and invited these individuals back for positron emission tomography study with [18F]-fluorodeoxyglucose during euglycemic hyperinsulinemia. When we compared p.P50T/AKT2 carriers to non-carriers, we found a 39.4% reduction in whole body GU (P=0.006) and a 55.6% increase in the rate of endogenous glucose production (P=0.038). We found significant reductions in GU in multiple tissues: skeletal muscle (36.4%), liver (16.1%), brown adipose (29.7%), and bone marrow (32.9%), and increases of 16.8-19.1% in 7 tested brain regions. These data demonstrate that the P50T substitution of AKT2 influences insulin-mediated GU in multiple insulin sensitive tissues, and may explain, at least in part, the increased risk of type 2 diabetes in p.P50T/AKT2 carriers.</p

Ikääntyvä muistisairas : Ikääntyvän muistisairaan itsemääräämisoikeudesta ja sen rajoituksista

Tiivistelmä/Referat – Abstract Väestön ikääntyminen ja ikärakenteen muutos ulottavat vaikutuksensa koko suomalaiseen yhteiskuntaan. Sosiaali- ja terveyspalvelut, eläkkeet ja muu sosiaaliturva on kyettävä tarjoamaan kaikille, vaikka julkisen talouden paineet kasvavat. Erityisesti sosiaali- ja terveyspalveluja tulee kehittää ja uudistaa väestön ikääntyessä. Palvelurakenteiden muutosten tavoitteina ja lähtökohtina pidetään ennaltaehkäisyn, yksilöiden oman aktiivisuuden, itsemääräämisen ja osallisuuden periaatteita. Muistisairaiden ihmisten lukumäärän kasvuun varautumiseen ja eettisesti, sosiaalisesti ja taloudellisesti kestävän hoito- ja palvelujärjestelmän kehittämiseen vaaditaan oikeanlaisia poliittisia päätöksiä ja valintoja. Ikääntyvät muistisairaat ovat ryhmä, jonka etujen vaatiminen lakisääteiseksi on viimeinen keino turvata heille kuuluva yhteiskunnallinen asema ja oikeudet, sillä he eivät itse pysty enää vaikuttamaan täysimääräisesti oikeuksiinsa. Heillä tulisi kuitenkin olla sama ihmisarvo ja yhtäläiset oikeudet kuin muilla yhteiskunnan jäsenillä. Ikääntyvän väestön kasvu tulee huomioida monella tapaa: miten ikääntyvä voi varautua vanhuutensa, millaisia palveluja ja vanhuusajan turvaa heille tarjotaan ja erityisesti, miten huolehditaan ikääntyvän väestön oikeuksista ja siitä, että myös ikääntyvien itsemääräämisoikeutta kunnioitetaan kaikessa toiminnassa. Näihin erilaisiin pelkästään ikääntyvän väestöön liittyviin kysymyksiin on viimein myös lainsäädännön tasolla alettu puuttua, sillä tietoisuus ikääntyvien ihmisten oikeuksista ja oikeusturvan puutteista on lisääntynyt viime vuosina. Vanhusten lukumäärän kasvu yhteiskunnassamme on synnyttänyt lisääntyvää tarvetta tarkastella säännöksiä, jotka liittyvät läheisesti juuri vanhuksiin. Tällöin käsiteltäväksi otetaan erilaisia oikeudenaloja ja niistä sellaiset säännöt ja niiden periaatteet, joilla on erityistä merkitystä vanhusten ja heidän oikeusturvansa toteutumisen kannalta. Tarkasteltaviin säännöksiin liitetään vanhusoikeusnäkökulma eli säännöksiä voidaan tarkastella esimerkiksi ikääntyvän muistisairaan itsemääräämisoikeuden ja suojaamisen periaatteen näkökulmasta. Sääntelyn kohteena ovat vanhukset ja sääntelyn tavoitteena inhimillisen kohtelun turvaaminen ja onnistuneiden oikeudellisten järjestelyjen turvaaminen elinkaaren loppupäässä. Vanhuusoikeudellisesti relevantin säännöstön voidaan katsoa olevan kokonaisuus, jonka säännöt liittyvät vanhuksiin ja erityisesti vanhuuteen liittyviin oikeudellisiin kysymyksiin. Kyseessä on siis tiettyä elämänvaihetta koskeva oikeusalue. Lisäksi vanhuksia erityisesti koskettavilla oikeudellisilla normeilla on paljon yhtäläisyyksiä, lakien keskeiset tavoitteet ja periaatteet ovat samankaltaiset. Keskeisenä periaatteena on yksilön tahdon kunnioittaminen ja avun tarpeessa olevan suojaaminen. Tässä tutkielmassa käsittelen erityisesti ikääntyvien muistisairaiden itsemääräämisoikeutta ja siihen kohdistuvia rajoituksia vuoden 2014 itsemääräämisoikeuslain luonnoksen kannalta. Ikääntyvät muistisairaat voivat päättää omista asioistaan niin kauan kuin he siihen kykenevät. Tämä periaate on lähtöisin ihmis- ja perusoikeuksista. Muistisairaan vanhuksen itsemääräämisoikeuteen puututaan, jos hänen henkilökohtaista vapautta tai koskemattomuutta tai liikkumisvapautta taikka joitakin muita perusoikeuksia rajoitetaan. Tutkielmassa tarkastelen itsemääräämisoikeutta osittain niin perusoikeuskysymyksenä kuin vapauden rajoittamisen näkökulmasta ja lisäksi rajankäyntinä näiden välillä. Lisäksi tuon esiin ikääntyvän muistisairaan suojaamisen periaatteen itsemääräämisoikeuden rajoitusperusteena. Lähtökohtana on tällöin dementiapotilaan itsemäärääminen perusoikeutena, jonka rajoittamiseen suojelun tarve saattaa olla hyväksyttävä peruste. Kuitenkin kummallakin periaatteella on tärkeä asema dementoituvan henkilön oikeudellisen aseman turvaamisessa. Tutkielmassa nostan esiin kysymyksen siitä, miksi muistisairaiden vanhusten itsemääräämisoikeutta on ylipäänsä tärkeää vahvistaa sekä erityisesti siitä, miten ongelmallinen tilanne on ikääntyvien muistisairauksien perusoikeuksien rajoittamisen osalta. Tutkielmassa pyrin luomaan kokonaiskuvan ikääntyvien muistisairaiden itsemääräämisoikeudesta ja sen rajoituksista tulkitsemalla ja systematisoimalla niin voimassa olevaa oikeutta kuin mahdollisesti myöhemmin voimaan tulevaa itsemääräämisoikeuslakia. Tutkielman tarkoituksena on selvittää ikääntyvien muistisairaiden itsemääräämisoikeuden toteutumista kokonaisuutena. Tutkimuskysymyksiäni ovat seuraavat: miten vanhuksen itsemääräämisoikeus toteutuu, mikä sitä voi rajoittaa, miten ja millä tavoin ja miksi itsemääräämisoikeutta rajoitetaan, mitä haittoja tai hyötyjä itsemääräämisoikeuden rajoittamisesta on ikääntyvälle muistisairaalle. Tutkin asiaa sekä nykyisen lainsäädännön ja tilanteen sekä tulevan itsemääräämisoikeuslain kannalta. Metodisesti tutkimuksen voidaan katsoa edustavan ongelmakeskeistä lainoppia