Structure and Function of Human Matrix Metalloproteinases

The extracellular matrix (ECM) is a macromolecules network, in which the most abundant molecule is collagen. This protein in triple helical conformation is highly resistant to proteinases degradation, the only enzymes capable of degrading the collagen are matrix metalloproteinases (MMPs). This resistance and maintenance of collagen, and consequently of ECM, is involved in several biological processes and it must be strictly regulated by endogenous inhibitors (TIMPs). The deregulation of MMPs activity leads to development of numerous diseases. This review shows MMPs complexity.publishersversionpublishe

Inibidores de Metaloproteínases de Matriz para Resinas Dentárias

Os dentes são constituídos por 3 tipos de tecidos: esmalte, dentina e polpa. A dentina, para além dos minerais de apatite ou fosfato de cálcio, possui na sua composição 30% de matéria orgânica, nomeadamente colagénio e seus derivados. As restaurações dentárias envolvem a adesão entre o material restaurador e o dente, onde a capacidade de adesão baseia-se na ligação entre a resina ao esmalte e à dentina. A interface resina-esmalte tem-se demonstrado duradoura, no entanto a interface resina-dentina tem um tempo de vida menor, uma vez que a longo e a médio prazo, ocorre a microinfiltração, a desorganização das fibras de colagénio e a perda dos espaços interfibrilares, que caracterizam o insucesso das restaurações. O tempo de vida das restaurações efetuadas com resinas é de cerca de 5 anos, muito curto comparativamente às amálgamas tradicionais, que têm um período de vida de 10-20 anos. As metaloproteinases de matriz (MMPs) pertencem à família de metzincinas, uma das muitas famílias que constituem a superfamília das endopeptídases. São enzimas zincodependentes e estão envolvidas em vários processos fisiológicos, tais como a degradação da matriz extracelular, colagénio ou fibronectina, na migração celular e remodelação dos tecidos e em processos patológicos, como doenças cardiovasculares ou na metástase de cancros. As MMPs são as únicas enzimas de mamíferos capazes de degradar o colagénio e têm sido encontradas na saliva e na dentina, sendo responsáveis pela degradação desta e curta longevidade das restaurações. Assim a incorporação de diferentes inibidores na interface resina-dentina poderá aumentar o tempo de vida desta. A atividade das MMPs é inibida especificamente pelos inibidores tecidulares de metaloproteinases de matriz (TIMPs) e por compostos sintéticos, que quelatam o ião de zinco catalítico. Já foram estudados compostos como Batimastat e Marimastat, clorohexina e Galardina, nenhum altamente específico para cada tipo de MMP. Este trabalho consistiu na síntese de potenciais inibidores e respetivos testes enzimáticos, onde se verificou a atividade inibitória nas MMPs-1, -2, -8, -9 e -13. Os compostos sintetizados são derivados de cloreto 4-vinilbenzilo, obtendo-se rendimentos globais entre os 13,82% e 85,22%. No total foram sintetizados e caraterizados pela primeira vez 13 compostos novos. Após as sínteses dos compostos, verificou-se a sua capacidade inibitória em diversas concentrações (1 mM; 0,1 mM; 0,05 mM e 0,01 mM). De um modo geral, todos os compostos apresentaram efeitos inibitórios sobres estas enzimas, obtendo-se especificidades variadas

Challenges in matrix metalloproteinases inhibition

SAICT-POL/24288/2016 UIDB/50006/2020 UID/Multi/04378/2019Matrix metalloproteinases are enzymes that degrade the extracellular matrix. They have different substrates but similar structural organization. Matrix metalloproteinases are involved in many physiological and pathological processes and there is a need to develop inhibitors for these enzymes in order to modulate the degradation of the extracellular matrix (ECM). There exist two classes of inhibitors: endogenous and synthetics. The development of synthetic inhibitors remains a great challenge due to the low selectivity and specificity, side effects in clinical trials, and instability. An extensive review of currently reported synthetic inhibitors and description of their properties is presented.publishersversionpublishe

Polymerizable matrix metalloproteinases’ inhibitors with potential application for dental restorations

Funding Information: This research was funded by A Molecular View of Dental Restoration, grant number PTDC/SAU-BMA/122444/2010 and by Molecular Design for Dental Restauration, grant number SAICT-POL/24288/2016. Publisher Copyright: © 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland.Collagen cleavage by matrix metalloproteinase (MMP) is considered a major cause of dental resins long term failure. Most MMP inhibitors display significant toxicity and are unsuitable for dental resins’ applications. Here we report a study of a new class of inhibitors that display the unique property of being co-polymerizable with other vinyl compounds present in commercial dental resins, limiting their release and potential toxicity. Computational affinity towards the active site of different MMP-1;-2;-8;-9 and-13 of several compounds showed interesting properties and were synthesized. These free compounds were tested concerning their toxicity upon contact with two different cell types, with no substantial decrease in cell viability at high concentrations. Even so, compound’s safety can be further improved upon copolymerization with commercial dental resins, limiting their release.publishersversionpublishe