Persistent changes in exploration and hyperactivity coexist with cognitive impairment in mice withdrawn from chronic cocaine

Repeated cocaine exposure induces lasting neurobehavioral adaptations such as cognitive decline in animal models. However, persistent changes in spontaneous –unconditioned- motor and exploratory responses are scarcely reported. In this study, mice were administered with cocaine (20 mg/kg/day) or vehicle for 12 consecutive days. After 24 days of drug abstinence, a behavioral assessment was carried out in drug-free conditions and in unfamiliar environments (i.e. no cocaine-associated cues were presented). The cocaine-withdrawn mice showed cognitive deficits in spontaneous alternation behavior and place recognition memory. Importantly, they also displayed hyperlocomotion, increased rearing activity and altered exploratory patterns in different tasks. In the forced swimming test, they were more active (struggled/climbed more) when trying to escape from the water albeit showing normal immobility behavior. In conclusion, in addition to cognitive deficits, chronic cocaine in rodents may induce long-lasting alterations in exploratory activity and psychomotor activation that are triggered even in absence of drug-related stimuli.This study was funded by grants from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO, Agencia Estatal de Investigación –AEI-) cofounded by the European Regional Development Fund-FEDER, UE- (PSI2015–73,156-JIN to E.C–O.; PSI2017–82604R to L.J.S.), RETICS Red de Trastornos Adictivos (ERDF-EU; RD16/0017/0001 to F.R.F.) and University of Málaga (B4: ‘Ayudas para Proyectos Puente’to E.C–O). Funding for open access charge: Universidad de Málaga /CBUA. Authors M.C.M-P., F. A-G. and S. G-R. hold predoctoral grants from the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (FPU17/00276 to M.C.M-P.; PRE2018–085673 to F.A-G.; and FPU18/00941 to S.G-R.). Author D.L.G.M. holds a postdoctoral grant from University of Málaga (A.3. Plan Propio de Investigación y Transferencia Universidad de Málaga)

2-(Fluoromethoxy)-4′-(S-methanesulfonimidoyl)-1,1′-biphenyl (UCM-1306), an Orally Bioavailable Positive Allosteric Modulator of the Human Dopamine D1 Receptor for Parkinson’s Disease

Tolerance development caused by dopamine replacement with L-DOPA and therapeutic drawbacks upon activation of dopaminergic receptors with orthosteric agonists reveal a significant unmet need for safe and effective treatment of Parkinson’s disease. In search for selective modulators of the D1 receptor, the screening of a chemical library and subsequent medicinal chemistry program around an identified hit resulted in new synthetic compound 26 [UCM-1306, 2-(fluoromethoxy)-4′- (S-methanesulfonimidoyl)-1,1′-biphenyl] that increases the dopamine maximal effect in a dose-dependent manner in human and mouse D1 receptors, is inactive in the absence of dopamine, modulates dopamine affinity for the receptor, exhibits subtype selectivity, and displays low binding competition with orthosteric ligands. The new allosteric modulator potentiates cocaine-induced locomotion and enhances L-DOPA recovery of decreased locomotor activity in reserpinized mice after oral administration. The behavior of compound 26 supports the interest of a positive allosteric modulator of the D1 receptor as a promising therapeutic approach for Parkinson’s disease

Aspectos emocionales y cognitivos relacionados con el consumo de cocaína: Correlatos neurobiológicos y papel de la plasticidad hipocampal

Por un lado, los resultados del primer bloque experimental destacan la importancia de la ansiedad incondicionada y las características estructurales de la amígdala basolateral como factores que contribuyen a la vulnerabilidad a los efectos adictivos de la cocaína. Por su parte, los hallazgos del segundo bloque experimental resaltan el interés de incrementar la neurogénesis hipocampal adulta durante la abstinencia a la cocaína como estrategia para reducir la expresión a largo plazo de conductas de tipo adictivo previamente aprendidas. Finalmente, los resultados del tercer bloque experimental indican que la exposición crónica a la cocaína provoca déficits en tareas cognitivas que requieren de procesamiento hipocampal, así como alteraciones persistentes en la actividad y la neuroplasticidad del hipocampo. En conjunto, estos hallazgos preclínicos podrían ser útiles en el futuro de cara a mejorar la prevención y la eficacia del tratamiento de la adicción a la cocaína. Fecha de lectura de Tesis Doctoral: 4 de abril de 2019.El consumo de sustancias de abuso constituye un problema mundial para el que aún no existen soluciones plenamente satisfactorias. En concreto, la cocaína es una de las drogas ilegales con mayor repercusión, debido a sus notables consecuencias negativas en el ámbito social, económico y sanitario, así como por sus potentes propiedades adictivas. Según la evidencia disponible, el desarrollo y mantenimiento de un patrón de consumo patológico de cocaína se ven influidos por múltiples factores no solo de naturaleza premórbida sino también consecuencia de la exposición a la droga. Entre ellos, la literatura sugiere un papel relevante de diversos procesos cognitivos y emocionales, los cuales conllevan a su vez un funcionamiento desadaptativo de las regiones cerebrales que conforman el denominado “circuito cerebral de la adicción”, tales como el sistema mesolímbico, el estriado, la corteza prefrontal, la amígdala y, aunque menos investigado, el hipocampo y los mecanismos de plasticidad hipocampal. Así, la presente Tesis Doctoral se compone de tres estudios independientes empleando animales de experimentación, encaminados a determinar el rol de estos factores cognitivos y emocionales, así como de sus correlatos neurobiológicos, en la vulnerabilidad a los efectos adictivos de la cocaína (primer bloque experimental), la adquisición de conductas desadaptativas durante los contactos iniciales con la droga y la persistencia de las mismas a largo plazo (segundo bloque experimental) y la aparición de alteraciones cognitivo-emocionales como resultado de la exposición prolongada a esta sustancia, las cuales pueden influir drásticamente sobre el mantenimiento de la abstinencia y la recaída (tercer bloque experimental)