Finishing the euchromatic sequence of the human genome

The sequence of the human genome encodes the genetic instructions for human physiology, as well as rich information about human evolution. In 2001, the International Human Genome Sequencing Consortium reported a draft sequence of the euchromatic portion of the human genome. Since then, the international collaboration has worked to convert this draft into a genome sequence with high accuracy and nearly complete coverage. Here, we report the result of this finishing process. The current genome sequence (Build 35) contains 2.85 billion nucleotides interrupted by only 341 gaps. It covers ∼99% of the euchromatic genome and is accurate to an error rate of ∼1 event per 100,000 bases. Many of the remaining euchromatic gaps are associated with segmental duplications and will require focused work with new methods. The near-complete sequence, the first for a vertebrate, greatly improves the precision of biological analyses of the human genome including studies of gene number, birth and death. Notably, the human enome seems to encode only 20,000-25,000 protein-coding genes. The genome sequence reported here should serve as a firm foundation for biomedical research in the decades ahead

A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing

Purpose Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock

IMPLICATION D'UN GENE DU SPLICEOSOME DANS UN CAS DE DEFICIENCE MENTALE SEVERE ?

International audienceLa déficience mentale (DM) se définit par un quotient intellectuel inférieur à 70 associé à un déficit fonctionnel du comportement adaptatif apparu avant l'âge de 18 ans (American Psychiatric Association, 1994). Sa prévalence est estimée à 1-3% de la population mondiale et ses étiologies sont extrêmement hétérogènes. Cependant, 25 à 50% des DM sévères sont d'origine génétique. Les réarrangements chromosomiques équilibrés de novo sont associés à un risque croissant de DM ou de malformations congénitales, ce qui suggère que le phénotype observé est causé par la suppression, la perturbation ou l'inactivation d'un ou plusieurs gène(s) dans les régions des points de cassure. C'est grâce à l'étude de tels remaniements chromosomiques que de nombreux gènes de DM ont été identifiés. Nous rapportons ici l'analyse moléculaire de la translocation réciproque équilibrée [46, X, t (X; 3) (p22 ; q13)] de novo portée par une fillette qui présente une déficience mentale sévère et une dysmorphie faciale. Une étude par approche « whole genome sequencing » s'est révélée non informative, le point de cassure du chromosome 3 étant situé en territoire centromérique répété. L'analyse pangénomique par puce haute résolution Affymetrix (SNP6.0 GenomeWide Human) nous a permis d'exclure l'existence de remaniements chromosomiques significatifs pouvant être à l'origine du phénotype. L'analyse transcriptomique par puce Affymetrix (Human EXON1.0) objectivait la dérégulation de l'expression de nombreux gènes. Parmi ces gènes, la baisse du taux de transcrit de gènes de déficience mentale, tels que FMR1 (syndrome de l'X fragile), CRBN (DM héréditaire), MECP2 (Syndrome de Rett) ou encore KCNMA1 (DM et autisme) expliquent le phénotype DM de la fillette porteuse du remaniement. De plus, cinq gènes se trouvent sous-exprimés dans la région de point de cassure Xp22. Parmi eux, un gène code pour une sous-unité régulatrice du complexe permettant la transcription génique, le spliceosome. Les anomalies transcriptionnelles multiples observées résultent donc probablement de cette anomalie. Cependant, à ce jour nous sommes encore dans l'incapacité de choisir entre une anomalie primaire de ce gène, liée au point de cassure Xp22, ou une anomalie secondaire ayant pour conséquence une dérégulation transcriptionnelle entrainant une déficience mentale

Reduced Chlorhexidine Susceptibility Is Associated with Tetracycline Resistance tet Genes in Clinical Isolates of Escherichia coli

Chlorhexidine is a widely used antiseptic in hospital and community health care. Decreased susceptibility to this compound has been recently described in Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa , together with cross-resistance to colistin

AL Amyloidosis

<p>Abstract</p> <p>Definition of the disease</p> <p>AL amyloidosis results from extra-cellular deposition of fibril-forming monoclonal immunoglobulin (Ig) light chains (LC) (most commonly of lambda isotype) usually secreted by a small plasma cell clone. Most patients have evidence of isolated monoclonal gammopathy or smoldering myeloma, and the occurrence of AL amyloidosis in patients with symptomatic multiple myeloma or other B-cell lymphoproliferative disorders is unusual. The key event in the development of AL amyloidosis is the change in the secondary or tertiary structure of an abnormal monoclonal LC, which results in instable conformation. This conformational change is responsible for abnormal folding of the LC, rich in β leaves, which assemble into monomers that stack together to form amyloid fibrils.</p> <p>Epidemiology</p> <p>AL amyloidosis is the most common type of systemic amyloidois in developed countries with an estimated incidence of 9 cases/million inhabitant/year. The average age of diagnosed patients is 65 years and less than 10% of patients are under 50.</p> <p>Clinical description</p> <p>The clinical presentation is protean, because of the wide number of tissues or organs that may be affected. The most common presenting symptoms are asthenia and dyspnoea, which are poorly specific and may account for delayed diagnosis. Renal manifestations are the most frequent, affecting two thirds of patients at presentation. They are characterized by heavy proteinuria, with nephrotic syndrome and impaired renal function in half of the patients. Heart involvement, which is present at diagnosis in more than 50% of patients, leading to restrictive cardiopathy, is the most serious complication and engages prognosis.</p> <p>Diagnostic methods</p> <p>The diagnosis relies on pathological examination of an involved site showing Congo red-positive amyloid deposits, with typical apple-green birefringence under polarized light, that stain positive with an anti-LC antibody by immunohistochemistry and/or immunofluorescence. Due to the systemic nature of the disease, non-invasive biopsies such as abdominal fat aspiration should be considered before taking biopsies from involved organs, in order to reduce the risk of bleeding complications.</p> <p>Differential diagnosis</p> <p>Systemic AL amyloidosis should be distinguished from other diseases related to deposition of monoclonal LC, and from other forms of systemic amyloidosis. When pathological studies have failed to identify the nature of amyloid deposits, genetic studies should be performed to diagnose hereditary amyloidosis.</p> <p>Management</p> <p>Treatment of AL amyloidosis is based on chemotherapy, aimed at controlling the underlying plasma clone that produces amyloidogenic LC. The hematological response should be carefully checked by serial measurements of serum free LC. The association of an alkylating agent with high-dose dexamethasone has proven to be effective in two thirds of patients and is considered as the current reference treatment. New agents used in the treatment of multiple myeloma are under investigation and appear to increase hematological response rates. Symptomatic measures and supportive care is necessary in patients with organ failure. Noticeably, usual treatments for cardiac failure (i.e. calcium inhibitors, β-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors) are inefficient or even dangerous in patients with amyloid heart disease, that should be managed using diuretics. Amiodarone and pace maker implantation should be considered in patients with rhythm or conduction abnormalities. In selected cases, heart and kidney transplantation may be associated with prolonged patient and graft survival.</p> <p>Prognosis</p> <p>Survival in AL amyloidosis depends on the spectrum of organ involvement (amyloid heart disease being the main prognosis factor), the severity of individual organs involved and haematological response to treatment.</p

Scènes des spectres

Le spectre est une figure qui hante l’ensemble du théâtre européen de la première modernité. C’est un familier, voire un pilier, de la tragédie de vengeance. Dans chaque scène de spectre étudiée dans le présent volume, des dramaturges anglais, français, crétois et allemands font apparaître un « revenant », l’âme d’un trépassé qui, souvent, revient hanter son meurtrier ou au contraire aiguillonner un proche afin d’être vengé. Afin de rendre plus claires les évolutions au fil des siècles des cheminements scéniques de cette figure spectrale, ce volume a retenu une progression chronologique, au sein de laquelle des thématiques communes apparaissent. Telle la question de la corporéité du spectre qui souligne le paradoxe qu’il y a à jouer un personnage immatériel. Car par sa rémanence d’humanité, le spectre est la parfaite métaphore de l’acteur qui joue sur scène quelqu’un qui n’est pas ou plus. Le spectre est également ce que l’on croit voir et par conséquent ce qui attire le regard du spectateur, lequel partage avec le spectre une étymologie commune. Rien d’étonnant dès lors à ce que de telles scènes d’apparition donnent lieu à des variations sur le regard et à une réflexion sur l’invisibilité. De plus, le théâtre cherche de façon paradoxale à la fois à établir la ressemblance du spectre avec le personnage vivant et à rendre immédiatement reconnaissable sa nature spectrale. Ce que montrent les études réunies dans ce volume, c’est effectivement un dialogue sans cesse renouvelé entre mises en scène d’ombres et le commentaire sur celles-ci. Car, après tout, peut-il y avoir meilleure métaphore de l’essence même du théâtre que ce dialogue entre vivants et morts ? The ghost is a figure that haunts the whole of early modern European theatre. He is a familiar – even a pillar – of revenge tragedy. In each of the ghost scenes studied in this volume, English, French, Cretan, and German playwrights conjure up a ‘revenant’, the soul of a deceased person who often returns to haunt its murderer or, on the contrary, to urge a parent or friend to avenge it. In order to trace the evolution over the centuries of the scenic trajectories of this spectral figure, the present volume has retained a chronological progression, within which common themes appear, such as the question of the physicality of the spectre, which underlines the paradox of playing an immaterial character. Because of its remanence of humanity, the spectre is the perfect metaphor for the actor who plays on stage someone who no longer exists. The spectre is also what we think we see and therefore what attracts the gaze of the spectator – the two words share the same etymology. It is therefore not surprising that such apparition scenes give rise to variations on the gaze and a reflection on invisibility. Moreover, the theatre paradoxically seeks both to establish the resemblance of the spectre to the living character and to make its otherworldly nature immediately recognisable. What the studies in this volume show is indeed a constantly renewed dialogue between the staging of ghosts and the commentary on such staging. For, after all, can there be any better metaphor for the very essence of theatre than this dialogue between the living and the dead

TIC et innovation organisationnelle

Cet ouvrage rend compte des travaux proposés par des chercheurs et des experts, au cours de la troisième édition des journées d’études du Management des Technologies Organisationnelles, organisées par la Chambre Professionnelle du Conseil Languedoc-Roussillon, le Groupe Sup de Co. Montpellier Business School et l’Ecole des Mines d’Alès les 17 et 18 mars 2011 sur le site de Nîmes de l’Ecole des Mines d’Alès. Ces travaux soulignent l’enjeu du Management des Technologies Organisationnelles pour les entreprises et les organisations. Ils montrent comment celui-ci opère sur la combinaison originale des innovations et contribue à l’ouverture des modèles d’innovation. La première partie de l’ouvrage donne carte blanche à des membres du Comité Scientifique pour initier le débat. La deuxième partie présente la sélection des meilleurs textes qui ont fait l’objet d’une communication par leurs auteurs au cours de ces journées, au carrefour des sciences de gestion et des sciences et technologies de l’information et de la communication. La troisième partie est dédiée aux communications valorisant un retour d’expérience d’experts ou de professionnels. Cette troisième édition des journées MTO permet de souligner la fécondité de la réunion de scientifiques, d’experts et de professionnels de différentes disciplines qui contribuent à produire et promouvoir les contenus du Management des Technologies Organisationnelles

Faïence fine et porcelaine

Au XIXe siècle, progrès techniques et mutation des goûts provoquent le déclin de la faïence stannifère. L’invention de nouvelles pâtes cuisant blanc et l’introduction au milieu du XVIIIe siècle en Angleterre des procédés de décor par impression ouvrent la voie à la mécanisation de la fabrication, au passage de l’artisanat à l’industrie, qui marqueront durant un siècle l’âge d’or de la faïence fine. Parallèlement, la mode pour les arts d’Extrême-Orient pousse aussi les céramistes à s’intéresser aux matières dures tels les grès et les porcelaines encore au détriment de la faïence stannifère. Toutefois, cette dernière ne disparaît pas pour autant ; aux ouvriers se joignent les peintres de renom qui optent aussi pour ce support et la main des maîtres artisans ou artistes demeure irremplaçable face à la machine qui reproduit à l’infini des motifs jugés sans âme. Négligée par les historiens pour lesquels elle a le défaut de ne pas appartenir aux secteurs leaders de ce qu’il est convenu de nommer « révolution industrielle », qualifiée longtemps « d’art mineur » par les historiens de l’art, la faïence fine – comme une partie de la porcelaine du XIXe siècle – portait en elle le discrédit qui touche le produit industriel. Oubliée par la recherche institutionnelle – comme le reste de la céramologie – délaissée par les érudits locaux et les amateurs d’art qui lui préféraient les céramiques aux couleurs chatoyantes, elle connaît aujourd’hui un regain d’intérêt et prend sa place dans les collections

Cardio‐facio‐cutaneous and Noonan syndromes due to mutations in the RAS/MAPK signalling pathway: genotype–phenotype relationships and overlap with Costello syndrome

Cardio‐facio‐cutaneous (CFC) syndrome, Noonan syndrome (NS), and Costello syndrome (CS) are clinically related developmental disorders that have been recently linked to mutations in the RAS/MEK/ERK signalling pathway. This study was a mutation analysis of the KRAS, BRAF, MEK1 and MEK2 genes in a total of 130 patients (40 patients with a clinical diagnosis of CFC, 20 patients without HRAS mutations from the French Costello family support group, and 70 patients with NS without PTPN11 or SOS1 mutations). BRAF mutations were found in 14/40 (35%) patients with CFC and 8/20 (40%) HRAS‐negative patients with CS. KRAS mutations were found in 1/40 (2.5%) patients with CFC, 2/20 (10%) HRAS‐negative patients with CS and 4/70 patients with NS (5.7%). MEK1 mutations were found in 4/40 patients with CFC (10%), 4/20 (20%) HRAS‐negative patients with CS and 3/70 (4.3%) patients with NS, and MEK2 mutations in 4/40 (10%) patients with CFC. Analysis of the major phenotypic features suggests significant clinical overlap between CS and CFC. The phenotype associated with MEK mutations seems less severe, and is compatible with normal mental development. Features considered distinctive for CS were also found to be associated with BRAF or MEK mutations. Because of its particular cancer risk, the term “Costello syndrome” should only be used for patients with proven HRAS mutation. These results confirm that KRAS is a minor contributor to NS and show that MEK is involved in some cases of NS, demonstrating a phenotypic continuum between the clinical entities. Although some associated features appear to be characteristic of a specific gene, no simple rule exists to distinguish NS from CFC easily