[Tc-99m]TRODAT-1: Szintigraphische Darstellung des Dopamintransporters im Gehirn bei gesunden Kontrollen, Patienten mit schizophrenen Störungen und Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörungen

Bei einer Vielzahl neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen wird eine Beteiligung des dopaminergen Systems postuliert. Daraus resultiert ein zunehmendes Interesse an einer weiteren Charakterisierung dieses wichtigen Neurotransmitter-systems mittels bildgebender Verfahren. Eine funktionelle Diagnostik des dopamin-ergen Systems bei Patienten in-vivo kann nuklearmedizinisch sowohl durch die Anwendung von SPECT- als auch durch PET-Bildgebung erfolgen. Dabei erlaubt die Anwendung verschiedener Radiopharmaka die Darstellung des prä- und des postsynaptischen Anteils. Hierdurch wird die Diagnosefindung erleichtert, da sich verschiedene Krankheitsbilder besser voneinander unterscheiden lassen. Die Involvierung des Dopamintransporters (DAT) bei Morbus Parkinson, Aufmerksam-keitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) und ebenfalls bei Schizophrenie ver-deutlicht den Bedarf eines klinisch leicht anwendbaren und kostengünstigen Tracers. Die für die Bildgebung des DAT wünschenswerte Entwicklung eines 99mTc-markierten Radiopharmakons, statt der üblichen 123I-markierten Tracer oder PET-Liganden, gelang erstmals Kung et al. mit der Synthese von [99mTc]TRODAT-1. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war die erste präklinische Anwendung dieses Radio-pharmazeutikums an gesunden Probanden. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit waren Untersuchungen der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 an den DAT vor und nach Therapie mit Methylphenidat bei Patienten mit ADHS. Des weiteren wurde das prä- und postsynaptische System (DAT und Dopamin-D2-Rezeptoren) durch simultane Darstellung mittels [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM bei Patienten mit Schizophrenie ohne Neuroleptika-Medikation sowie nach Therapie mit dem atypischen Neuroleptikum Amisulprid untersucht. Zunächst wurde der ideale Aufnahmezeitpunkt für die Bildgebung des DAT mit Hilfe von [99mTc]TRODAT-1 ermittelt. Die Kinetik der Bindung des Tracers an den DAT wurde hier an gesunden Probanden untersucht. Der optimale Unter-suchungszeitpunkt ergibt sich aus der Berechnung der spezifischen Bindung [(Str-Cer)/Cer] über die Zeit und liegt für die Darstellung des striatalen DAT zwischen der 3. h und der 5. h p.i.. Bei den Untersuchungen an gesunden Probanden zeigte sich eine alters-abhängige Reduzierung des DAT. Es konnte eine stärkere Verminderung des DAT bei jüngeren Probanden mit einem etwa in der Mitte der dritten Lebensdekade liegenden Scheitelpunkt und einer nachfolgend weniger stark ausgeprägten, kontinuierlichen Reduktion im höheren Lebensabschnitt nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis führte somit zum Schluss, dass für eine aussagekräftige Beurteilung der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 die Berücksichtigung des Patientenalters notwendig ist. Bei Patienten mit ADHS wurde eine Erhöhung der Bindung von [99mTc]TRODAT-1 an den DAT festgestellt, welche sich, verglichen zu einem Normalkollektiv, als statistisch hoch signifikativ erwies. Die nachfolgende Therapie dieser Patienten mit Methylphenidat senkte die striatale DAT-Bindung durch-schnittlich um 30%. Die Verbesserung der Symptomatik durch dieses Medikament unterstreicht die Mitbeteiligung des DAT bei den pathologischen Prozessen des ADHS. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der ersten simultanen Darstellung des DAT und der Dopamin-D2-Rezeptoren durch Verwendung von [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM. Durch die Verfügbarkeit dieses neuen 99mTc-markierten Radiopharmakons besteht erstmals die Möglichkeit zur gleichzeitigen funktionellen Darstellung des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems. Neben einer erheblichen Zeit- und Kostenersparnis ergibt sich durch die nahezu perfekte Koregistrierung eine exakte örtliche Übereinstimmung und somit die Möglichkeit zu einer standardisierten Auswertung. Diese Doppelisotopenstudie wies bei unbehandelten schizophrenen Patienten eine signifikante Reduktion des DAT sowie eine tendenzielle Verminderung der Dopamin-D2-Rezeptoren nach. Darüberhinaus wurde die Wirkung des Neuroleptikums Amisulprid untersucht. Hierbei konnte eine eindeutige Reduzierung des DAT und der Dopamin-D2-Rezeptoren gemessen werden. Mit der Entwicklung von [99mTc]TRODAT-1 sowie mit dem erfolgreichen Einsatz von [99mTc]TRODAT-1 zur nuklearmedizinischen Bildgebung steht nun ein neues Radiopharmakon für die Darstellung des DAT zur Verfügung. Für eine gute klinische Anwendbarkeit sprechen zusammenfassend folgende Argumente: · die potentielle Beteiligung des DAT bei vielen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten, · die Möglichkeit der simultanen Darstellung des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems durch die Durchführung von Doppelisotopen-Untersuchung mittels [99mTc]TRODAT-1 und [123I]IBZM, · die geringe Strahlenexposition im Vergleich zu anderen Radiopharmazeutika und · die durch die Markierung mit 99mTc hohe Kosteneffektivität bei guter Bildqualität

Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer's disease

Neurofilament light chain (NfL) is a promising fluid biomarker of disease progression for various cerebral proteopathies. Here we leverage the unique characteristics of the Dominantly Inherited Alzheimer Network and ultrasensitive immunoassay technology to demonstrate that NfL levels in the cerebrospinal fluid (n = 187) and serum (n = 405) are correlated with one another and are elevated at the presymptomatic stages of familial Alzheimer's disease. Longitudinal, within-person analysis of serum NfL dynamics (n = 196) confirmed this elevation and further revealed that the rate of change of serum NfL could discriminate mutation carriers from non-mutation carriers almost a decade earlier than cross-sectional absolute NfL levels (that is, 16.2 versus 6.8 years before the estimated symptom onset). Serum NfL rate of change peaked in participants converting from the presymptomatic to the symptomatic stage and was associated with cortical thinning assessed by magnetic resonance imaging, but less so with amyloid-β deposition or glucose metabolism (assessed by positron emission tomography). Serum NfL was predictive for both the rate of cortical thinning and cognitive changes assessed by the Mini-Mental State Examination and Logical Memory test. Thus, NfL dynamics in serum predict disease progression and brain neurodegeneration at the early presymptomatic stages of familial Alzheimer's disease, which supports its potential utility as a clinically useful biomarker

Interdisciplinary management of central nervous system metastasis and neoplastic meningitis: recent developments and future perspectives

The incidence of metastatic disease in the central nervous system (CNS) is rising. According to current estimates, up to a third of adult cancer patients will suffer from CNS metastasis. Clinical evidence-based data from prospective randomized trials are rare, however, because CNS metastasis patients were often excluded from clinical trial participation. The management of CNS metastasis patients is therefore rather ill-defined and an interdisciplinary challenge. Recent basic and translational science data have begun contributing to a more profound understanding of the molecular mechanisms leading to invasion of tumor cells into the CNS. This report reviews advances, challenges, and perspectives in this field

Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease

Neurofilament light chain (NfL) is a promising fluid biomarker of disease progression for various cerebral proteopathies. Here we leverage the unique characteristics of the Dominantly Inherited Alzheimer Network and ultrasensitive immunoassay technology to demonstrate that NfL levels in the cerebrospinal fluid (n = 187) and serum (n = 405) are correlated with one another and are elevated at the presymptomatic stages of familial Alzheimer’s disease. Longitudinal, within-person analysis of serum NfL dynamics (n = 196) confirmed this elevation and further revealed that the rate of change of serum NfL could discriminate mutation carriers from non-mutation carriers almost a decade earlier than cross-sectional absolute NfL levels (that is, 16.2 versus 6.8 years before the estimated symptom onset). Serum NfL rate of change peaked in participants converting from the presymptomatic to the symptomatic stage and was associated with cortical thinning assessed by magnetic resonance imaging, but less so with amyloid-β deposition or glucose metabolism (assessed by positron emission tomography). Serum NfL was predictive for both the rate of cortical thinning and cognitive changes assessed by the Mini–Mental State Examination and Logical Memory test. Thus, NfL dynamics in serum predict disease progression and brain neurodegeneration at the early presymptomatic stages of familial Alzheimer’s disease, which supports its potential utility as a clinically useful biomarker. © 2019, The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature America, Inc

Loss of H3K27me3 in meningiomas

BackgroundThere is a critical need for objective and reliable biomarkers of outcome in meningiomas beyond WHO classification. Loss of H3K27me3 has been reported as a prognostically unfavorable alteration in meningiomas. We sought to independently evaluate the reproducibility and prognostic value of H3K27me3 loss by immunohistochemistry (IHC) in a multicenter study.MethodsIHC staining for H3K27me3 and analyses of whole slides from 181 meningiomas across three centers was performed. Staining was analyzed by dichotomization into loss and retained immunoreactivity, and using a 3-tiered scoring system in 151 cases with clear staining. Associations of grouping with outcome were performed using Kaplan-Meier survival estimates.ResultsA total of 21 of 151 tumors (13.9%) demonstrated complete loss of H3K27me3 staining in tumor with retained endothelial staining. Overall, loss of H3K27me3 portended a worse outcome with shorter times to recurrence in our cohort, particularly for WHO grade 2 tumors which were enriched in our study. There were no differences in recurrence-free survival (RFS) for WHO grade 3 patients with retained vs loss of H3K27me3. Scoring by a 3-tiered system did not add further insights into the prognostic value of this H3K27me3 loss. Overall, loss of H3K27me3 was not independently associated with RFS after controlling for WHO grade, extent of resection, sex, age, and recurrence status of tumor on multivariable Cox regression analysis.ConclusionsLoss of H3K27me3 identifies a subset of WHO grade 2 and possibly WHO grade 1 meningiomas with increased recurrence risk. Pooled analyses of a larger cohort of samples with standardized reporting of clinical definitions and staining patterns are warranted

Advances in multidisciplinary therapy for meningiomas

Surgery has long been established as the first-line treatment for the majority of symptomatic and enlarging meningiomas, and evidence for its success is derived from retrospective case series. Despite surgical resection, a subset of meningiomas display aggressive behavior with early recurrences that are difficult to treat. The decision to radically resect meningiomas and involved structures is balanced against the risk for neurological injury in patients. Radiation therapy has largely been used as a complementary and safe therapeutic strategy in meningiomas with evidence primarily stemming from retrospective, single-institution reports. Two of the first cooperative group studies (RTOG 0539 and EORTC 22042) evaluating the outcomes of adjuvant radiation therapy in higher-risk meningiomas have shown promising preliminary results. Historically, systemic therapy has resulted in disappointing results in meningiomas. However, several clinical trials are under way evaluating the efficacy of chemotherapies, such as trabectedin, and novel molecular agents targeting Smoothened, AKT1, and focal adhesion kinase in patients with recurrent meningiomas

External validation and recalibration of an incidental meningioma prognostic model - IMPACT: protocol for an international multicentre retrospective cohort study

Introduction: Due to the increased use of CT and MRI, the prevalence of incidental findings on brain scans is increasing. Meningioma, the most common primary brain tumour, is a frequently encountered incidental finding, with an estimated prevalence of 3/1000. The management of incidental meningioma varies widely with active clinical-radiological monitoring being the most accepted method by clinicians. Duration of monitoring and time intervals for assessment, however, are not well defined. To this end, we have recently developed a statistical model of progression risk based on single-centre retrospective data. The model Incidental Meningioma: Prognostic Analysis Using Patient Comorbidity and MRI Tests (IMPACT) employs baseline clinical and imaging features to categorise the patient with an incidental meningioma into one of three risk groups: low, medium and high risk with a proposed active monitoring strategy based on the risk and temporal trajectory of progression, accounting for actuarial life expectancy. The primary aim of this study is to assess the external validity of this model. Methods and analysis: IMPACT is a retrospective multicentre study which will aim to include 1500 patients with an incidental intracranial meningioma, powered to detect a 10% progression risk. Adult patients ≥16 years diagnosed with an incidental meningioma between 1 January 2009 and 31 December 2010 will be included. Clinical and radiological data will be collected longitudinally until the patient reaches one of the study endpoints: intervention (surgery, stereotactic radiosurgery or fractionated radiotherapy), mortality or last date of follow-up. Data will be uploaded to an online Research Electronic Data Capture database with no unique identifiers. External validity of IMPACT will be tested using established statistical methods. Ethics and dissemination: Local institutional approval at each participating centre will be required. Results of the study will be reported through peer-reviewed articles and conferences and disseminated to participating centres, patients and the public using social media