СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ, КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ОРИГИНАЛЬНОГО И ГЕНЕРИЧЕСКОГО ЦИКЛОСПОРИНА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

The aim of the study was the evaluation of pharmacokinetic parameters and clinical efficacy of generic cyclosporine (Ecoral) and Sandimmune Neoral. Materials and methods’. The pharmacokinetic parameters of different cyclosporine formulations. In 197 kidney graft recipients 319 comprehensive pharmacokinetic studies were performed. In 42 patients received in consecutive order original and generic Cyclosporine in the same dosage the complete pharmacokinetic study was perforfomed. AUC calculations based on dosing interval concentration values were fulfilled using linear trapezoidal rule. To evaluate clinical efficacy 235 short pharmacokinetic studies with concentration examination at 0, 1, 2 and 3 hours after taking Cyclosporine (Co, C1 C2 and C3) were performed in patients treated with Neoral (n = 75) or generic cyclosporine (n = 160). Clinical efficacy of generic cyclosporine was estimated by the prevalence of allograft dysfunction and biopsy proved acute rejection episodes as well as by one-years graft survival and events-free survival. The graft survival rate was calculated by Kaplan–Meyer method. Results. At 100–200 ng/ml maintenance concentration (estimated by C0 concentration) pharmacokinetic parameters did not significantly differ according to Cyclosporine formulation in both complete or short pharmacokinetic studies: AUC-4265 vs. 4204 and 3834 vs. 3670 ng/ml/h respectively; (p > 0.05), Cmax (1036 vs 931 and 813 vs 741 ng/ml respectively; (p > 0.05). Allograft dysfunction occurred in 5% of patients subjected to Neoral immunosuppression and in 8% of Equoral recipients (p > 0.05). However biopsy-proven acute rejection as a cause of graft dysfunction was seen only in patients receiving Ecoral (7% vs 0; p < 0.05). One-years graft survival rate did not differ between groups (99% and 94% in generic CyA and Neoral respectively; p > 0.05), whereas events-free graft survival was significantly lower in patients, receiving generic CyA than in Neoral group (88 vs 94% respectively; p = 0,03). Conclusion. Pharmacokinetic studies have shown the absorption profile of generic formulations Equoral do not differ significantly from that of Neoral. Prospective pilot trial demonstrated no difference between one-year graft survival or graft dysfunction rate, but lower eventsfree one-year graft survival as well as the tendency to higher acute rejection rate in patients treated with generics in comparison with those receiving Neoral should be noted. This issue is to be studied further. Цель исследования: сравнение биодоступности оригинального препарата циклоспорина (CyA) Сандиммуна Неорала и воспроизведенного препарата Экорала, их клинической эффективности и частоты побочных эффектов после трансплантации почки. Материалы и методы. Выполнено 319 фармакокинетических исследований у 197 реципиентов трансплантированной почки (ТП). У 42 из них выполнялось полное фармакокинетическое исследование, то есть определялась концентрация в крови СуА до приема и через 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8 и 10 часов после приема препарата, причем в каждом случае сначала исследование проводилось на фоне Неорала, а затем через 2 недели после конверсии на Экорал в отношении 1:1. У 155 реципиентов было выполнено 235 укороченных фармакокинетических исследований на фоне приема Неорала (в 75 случаях) либо генерического препарата Экорал (у 160 человек) с определением концентрации в крови СуА до приема, через 1, 2 и 3 часа после приема. Оценивались основные фармакокинетические показатели: уровень СyA в крови до приема препарата (Co), пиковая концентрация (Cmax), время достижения пика (Tmax), площадь под фармакокинетичекой кривой «концентрация – время» (AUC). AUC рассчитывалась по методу трапеции (в полном фармакокинетическом исследовании) либо по формуле Gaspari (в укороченном). Для оценки клинической эффективности проанализированы отдаленные (в течение 12 месяцев после исследования) результаты наблюдения с оценкой функции трансплантата, частоты острого отторжения, однолетней выживаемости трансплантата и «бессобытийной» выживаемости, под которой понимали отсутствие признаков развивающейся дисфункции ТП, отторжения, побочных эффектов или смерти реципиента. Результаты. Основные фармакокинетические параметры значимо не различались после приема Неорала и Экорала как в полном (C max 1036 vs 931 нг/мл и AUC 4265 vs. 4204 нг/мл/ч), так и в укороченном исследовании (813 vs 741 нг/мл и 3834 vs. 3670 нг/мл/ч соответственно). Частота дисфункции трансплантата в этих группах также значимо не различалась (8% на Неорале vs 5% на Экорале), однако обратила на себя внимание тенденция к более частому отторжению на фоне Экорала (7% vs 0), что нашло отражение в более низкой «бессобытийной» выживаемости в этой подгруппе реципиентов (94 и 88% соответственно, p < 0,05). При этом выживаемость трансплантатов через год после исследования на фоне Неорала и Экорала была сопоставимой (94 и 99% соответственно). Заключение. Наши данные позволяют предположить, что при совпадении по важнейшим фармакокинетическим параметрам (Cmax, Tmax, AUC) между генериком Экоралом и Сандиммуном возможны некоторые различия по клинической эффективности. Этот вопрос, однако, требует дальнейшего специального изучения.

A COMPARATIVE ANALYSIS OF BIOEQUIVALENCE, CLINICAL EFFICACY AND SAFETY OF GENERIC VERSUS ORIGINAL CYCLOSPORINE AFTER KIDNEY TRANSPLANTATION

The aim of the study was the evaluation of pharmacokinetic parameters and clinical efficacy of generic cyclosporine (Ecoral) and Sandimmune Neoral. Materials and methods’. The pharmacokinetic parameters of different cyclosporine formulations. In 197 kidney graft recipients 319 comprehensive pharmacokinetic studies were performed. In 42 patients received in consecutive order original and generic Cyclosporine in the same dosage the complete pharmacokinetic study was perforfomed. AUC calculations based on dosing interval concentration values were fulfilled using linear trapezoidal rule. To evaluate clinical efficacy 235 short pharmacokinetic studies with concentration examination at 0, 1, 2 and 3 hours after taking Cyclosporine (Co, C1 C2 and C3) were performed in patients treated with Neoral (n = 75) or generic cyclosporine (n = 160). Clinical efficacy of generic cyclosporine was estimated by the prevalence of allograft dysfunction and biopsy proved acute rejection episodes as well as by one-years graft survival and events-free survival. The graft survival rate was calculated by Kaplan–Meyer method. Results. At 100–200 ng/ml maintenance concentration (estimated by C0 concentration) pharmacokinetic parameters did not significantly differ according to Cyclosporine formulation in both complete or short pharmacokinetic studies: AUC-4265 vs. 4204 and 3834 vs. 3670 ng/ml/h respectively; (p > 0.05), Cmax (1036 vs 931 and 813 vs 741 ng/ml respectively; (p > 0.05). Allograft dysfunction occurred in 5% of patients subjected to Neoral immunosuppression and in 8% of Equoral recipients (p > 0.05). However biopsy-proven acute rejection as a cause of graft dysfunction was seen only in patients receiving Ecoral (7% vs 0; p < 0.05). One-years graft survival rate did not differ between groups (99% and 94% in generic CyA and Neoral respectively; p > 0.05), whereas events-free graft survival was significantly lower in patients, receiving generic CyA than in Neoral group (88 vs 94% respectively; p = 0,03). Conclusion. Pharmacokinetic studies have shown the absorption profile of generic formulations Equoral do not differ significantly from that of Neoral. Prospective pilot trial demonstrated no difference between one-year graft survival or graft dysfunction rate, but lower eventsfree one-year graft survival as well as the tendency to higher acute rejection rate in patients treated with generics in comparison with those receiving Neoral should be noted. This issue is to be studied further