Роль хемокинов в рекрутировании клеток-предшественников в опухолевую нишу при раке молочной железы

Развитие первичной опухоли сопровождается формированием опухолевой ниши, котораясоздает благоприятные условия для выживания и пролиферации раковых клеток. Одним из ключевых элементов эволюции опухолевой ниши является рекрутирование костномозговых клеток-предшественников, включая клетки-предшественники макрофагов, мезенхимальные столовые клетки, эндотелиальные и гемопоэтические клетки-предшественники. Миграция упомянутых клеток в опухоль регулируется рядом хемокинов, в том числе CCL2, CXCL12, MSP (macrophage stimulating protein) и MIF (macrophage inhibitory factor). Целью настоящего исследования являлось изучение параметров опухолевой ниши при раке молочной железы. Исследование включало 24 больных с инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы. В суспензии опухолевых клеток методом проточной цитофлюориметрии определяли содержание клеток-предшественников. Концентрацию хемокинов CCL2, CXCL12, MSP и MIF в венозной крови больных оценивали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Достоверных различий в содержании исследованных клеточных популяций, а также концентрации изученных хемокинов между пациентами, разделенными на группы взависимости от наличия или отсутствия лимфогенных метастазов и неоадъювантного лечения, обнаружено не было. В то же время, установлена прямая корреляционная связь между содержанием гемопоэтических клеток-предшественников в опухоли и концентрацией CXCL12 и MIF в крови

The use of quick-detachable thermal insulation for nuclear power plants

The paper discusses ways to reduce dosstart in repair and maintenance of nuclear power plants, a comparison of conventional and quick-detachable thermal insulation, the requirements for quick-detachable thermal insulation. Comparative analysis of conventional and quick-detachable thermal insulation on labor costs for Assembly and disassembly.В работе рассмотрены пути снижения дозозатрат при ремонтном обслуживании АЭС, проведено сравнение обычной и быстросъемной тепловой изоляции, приведены требования к быстросъемной тепловой изоляции. Выполнен сравнительный анализ обычной и быстросъемной тепловой изоляции по трудозатратам на монтаж и демонтаж

Effect of small and radical surgical injury on the level of different populations of circulating tumor cells in the blood of breast cancer patients

Circulating tumor cells (CTCs) constitute a heterogeneous population. Some tumor cells are cancer stem cells (CSCs), while others are in the process of the epithelial-mesenchymal transition (EMT); however, most CTCs are neither stem cells nor in the EMT. This prospective study of 22 patients with nonspecific-type invasive carcinoma of the breast identified different populations of CTCs by flow cytometry in the blood of patients before biopsy, after biopsy and after surgical tumor removal without neoadjuvant chemotherapy. The results showed that minor surgical injury (biopsy) was accompanied by a significant increase in the blood levels of CTCs without signs of the EMT or stemness (Epcam+CD45-CD44-CD24-Ncadh-) and CTCs with signs of stemness and without signs of the EMT (Epcam+CD45-CD44+CD24-Ncadh-). Our results suggest that minor surgical injury to a tumor contributes to the release of CTCs into the bloodstream, including a population of stem cells

Особенности клеточного состава опухолевой ниши инвазивной протоковой карциномы неспецифического типа молочной железы

Breast cancer is the most common cancer and the leading cause of cancer death in woman of childbearing age. Tumor progression depends on the character of stromal-parenchymal interactions. Tumor microenvironment exerts a key influence on tumor progression. Tumor niche is an important element of the tumor microenvironment. According to existing ideas, tumor niche consists on immune cells and bone marrow progenitor cells. The present study describes the parameters of tumor niche in invasive breast carcinoma of no special type (IC-NST), associated with lymph node metastases. The purpose of the study was to investigate the features of tumor niche cell composition in IC-NST. Material and methods. The study included 128 patients with IC-NST (T1–3N0–3M0), who underwent total mastectomy or partial mastectomy with axillary lymph node dissection. The age of the patients ranged from 29 to 90. Histological examination of surgical specimens was carried out in accordance with standard methods. Suspensions of fresh frozen tumor surgical specimens were prepared for the hematopoetic progenitor cells identification. The antibodies against CD34, CD133, CD90, CD11B, CD45, AND CD202 were applied. Results. The study showed that the total number of hematopoietic stem and progenitor cells and macrophage progenitor cells in an amount exceeding 1.24 cells per 100 tumor cells was associated with the risk of developing lymph node metastases and large tumor size. Conclusion. The results obtained may be useful for understanding the role of tumor niche in tumor growth and lymph node metastasis of IC-NST.Рак молочной железы занимает ведущую позицию в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста. Прогрессия опухоли зависит от характера стромально-паренхиматозных отношений. Микроокружение опухоли во многом определяет вариант и степень выраженности прогрессии. Существенным элементом микроокружения является «опухолевая ниша», которая, по существующим представлениям, включает, кроме клеточных элементов иммунной системы, костномозговые клетки-предшественники. В нашем исследовании охарактеризованы параметры опухолевой ниши инвазивной протоковой карциномы молочной железы неспецифического типа (ИПКНТ), ассоциированные с лимфогенным метастазированием. Цель исследования ‒ изучение особенностей клеточного состава опухолевой ниши ИПКНТ. Материал и методы. В исследование включено 128 больных с диагнозом ИПКНТ T1–3N0–3M0 стадии, в возрасте от 29 до 90 лет, прооперированных в объеме радикальной мастэктомии или секторальной резекции молочной железы с аксиллярной лимфодиссекцией. Морфологическое исследование операционного материала выполнялось по стандартным методикам. Для выявления костномозговых клеток-предшественников готовили суспензии из образцов свежезамороженного операционного опухолевого материала. Применяли антитела против CD34, CD133, CD90, CD11B, CD45, CD202. Результаты. Наличие совокупности гемопоэтических клеток-предшественников и клеток-предшественников макрофагов в количестве, превышающем 1,24 клетки на 100 опухолевых клеток, ассоциировано с риском развития лимфогенных метастазов и большим размером опухоли. Заключение. Результаты проведенного исследования могут быть полезны для понимания сущности опухолевой ниши и ее роли в росте опухоли и лимфогенной прогрессии ИПКНТ

РОЛЬ ИНТРАТУМОРАЛЬНЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ КАРЦИНОМ

The aim of the study was to summarize data on the role of tumor-associated dendritic cells (DC) in the formation of squamous cell carcinoma microenvironment, their participation in the development of immune inflammatory responses in the tumor stroma and relation to tumor progression.Material and Methods. We analyzed 79 publications available from Pubmed, Google Scholar, Elibrary databases from January 2000 to December 2017.Results. The characteristics of different types of DC, including Langerhans cells (CR), were presented. The different methods of DC identification were described. The information on the presence of DC in squamous cell carcinomas was analyzed. The influence of the tumor on DCs, as well as the relationship between the number and functional characteristics of DCs and invasive/metastatic tumor potentialities was described. The prognostic value of DCs and their effect on disease-free, metastasis-free and overall survival rates were analyzed. The data on the association between DCs and the response to chemoradiotherapy were presented. The analysis of the relationship between the DC characteristics and the development of immuno-inflammatory responses in the tumor microenvironment was carried out.Conclusion. The methodological approaches to the detection of DCs are variable, but the sensitivity of each method, as well as the comparison of different methods for estimating the number and functional characteristics of DCs, have been little studied. There is no data on the relationship between the length of DC dendrites and the parameters of invasive/metastatic tumor potentialities, disease-free, metastasis-free and overall survival rates. Numerous studies indicate the association between the number of DCs and the tumor progression, however these data are contradictory. There is no data about the relationship between the number of DCs and hematogenous metastasis of squamous cell carcinomas. The association of tumor-associated DC with the types of immunoinflammatory responses in the tumor microenvironment has been insufficiently studied. Цель исследования – обобщить данные о роли опухоль-ассоциированных дендритных клеток (ДК) в формировании микроокружения плоскоклеточных карцином, их участии в развитии иммуновоспалительных реакций в строме опухоли и связи с различными формами прогрессирования опухолевой болезни.Материал и методы. Поиск соответствующих источников производился в международных системах Pubmed, Google Scholar, Elibrary с января 2000 г. по декабрь 2017 г. В обзор включены 79 публикаций по исследуемой теме.Результаты. В обзоре дана основная характеристика разных типов ДК, включая клетки Лангерганса (КЛ). Описаны различные современные методы идентификации данных клеток. Проанализирована информация о ДК в плоскоклеточных карциномах различных локализаций, о влиянии опухоли на функции ДК, о связи количества ДК и их функциональных характеристик с инвазивными и метастатическими потенциями опухоли, безрецидивной, безметастатической и общей выживаемостью. Проанализирована информация о связи ДК в плоскоклеточных карциномах различных локализаций с эффективностью химиотерапии, лучевой терапии и химиолучевой терапии. Проанализирована связь между количественными и качественными характеристиками ДК и особенностями развития иммуновоспалительных реакций в микроокружении опухоли.Заключение. Методики выявления ДК разнообразны, однако чувствительность каждой из них, как и сопоставление разных методов оценки количества и функциональных характеристик ДК, плохо изучены. Практически отсутствуют данные о связи длины отростков ДК с параметрами инвазивности и метастатической потенции опухоли, безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости. Представлены результаты, свидетельствующие об имеющейся связи количества ДК с проявлениями опухолевого прогрессирования, однако эти данные противоречивы. Данных относительно связи функционального состояния и количества ДК с гематогенным метастазированием плоскоклеточных карцином в исследованной литературе практически нет. Недостаточно изучена и связь опухоль-ассоциированных ДК с типами иммуновоспалительных реакций в строме опухолей.

ЭКСПРЕССИЯ CXCR4 В РАЗЛИЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ И ОДИНОЧНЫХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

The aim of this study was to assess CXCR4 expression in different subsets of CTCs and single (detached) breast cancer cells.Materials and methods. Thirty five patients with invasive breast carcinoma of no specialtype (IC NST) (T1-4N0-2M0), between 29 and 69 years of age were included in this study. Different subsets of CTCs with CXCR4 expression were evaluated by flow cytometry. A  confocal microscopy was used to assess CXCR4 expression in different subsets of single (detached) cancer cells in breast tissue.Results. The CXCR4 was expressed in CTCs without stem-like and EMT phenotype, in CTCs  with EMT but not stem markers and in stem-like CTCs without EMT features. In all blood  samples, the CXCR4 expression in CTCs with stem-like and EMT phenotype was absent. In  breast tumor the CXCR4 was expressed in the non stemlike single (detached) breast cancer  cells with EMT features, in the single (detached) breast cancer cells with stem and EMT  features. In all tumor samples the stem-like or non stem-like single (detached) breast  cancer cells without EMT features were absent.Conclusions. Different subsets of the CTCs exhibited CXCR4. The CXCR4 expression did not  depend on the presence or absence of stem or/and EMT features in tumor cells. We showed that some subsets of single (detached) breast cancer cells in the primary tumor  were characterized by the ability to express CXCR4 and may be a source of the respective CTC subsets.Целью исследования явилось определение экспрессии CXCR4 в различных популяциях циркулирующих (ЦОК) и одиночных (дискретных) опухолевых клеток рака молочной железы.Материал и методы. В исследование были включены 35 пациенток с инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы (T1–4N0–2M0) в возрасте от 29 до 69 лет. Экспрессию CXCR4 в  различных популяциях ЦОК оценивали методом проточной цитометрии. Для оценки экспрессии CXCR4 в  аналогичных популяциях одиночных (дискретных) опухолевых клеток в первичной опухоли использовали метод конфокальной микроскопии.Результаты. Нами было установлено, что CXCR4 экспрессировался ЦОК без признаков стволовости и  эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), ЦОК с признаками ЭМП, но без маркеров стволовости, а  также ЦОК с признаками стволовости, но без признаков ЭМП. У всех пациенток в крови ЦОК с признаками  стволовости и ЭМП не экспрессировался CXCR4. В первичной опухоли молочной железы CXCR4  обнаруживался как на одиночных (дискретных) опухолевых клетках без признаков стволовости с  признаками ЭМП, так и на клетках с маркерами стволовости и ЭМП. У всех пациенток в образцах первичной  опухоли отсутствовали стволовые и нестволовые клетки без признаков ЭМП.Заключение. Таким образом, CXCR4 экспрессируются на различных популяциях ЦОК. Экспрессия CXCR4  не зависит от наличия или отсутствия признаков стволовости и/или ЭМП в опухолевых клетках. Также мы  показали, что некоторые популяции одиночных (дискретных) опухолевых клеток в первичной опухоли  характеризуются способностью презентировать на своей мембране CXCR4 и могут являться источником соответствующих популяций ЦОК

Особенности воспалительной реакции в микроокружении плоскоклеточных карцином головы и шеи

Objective: to analyze the association between inflammatory cells with morphological heterogeneity and lymphogenous metastasis of head and neck squamous cell carcinoma.Material and Methods. Five types of tumor structures, the level of inflammatory infiltration and the counts of CD4+ and CD8+ t-lymphocytes, B-lymphocytes and macrophages in the stromal infiltrate and Langerhans cells in tumor structures were assessed in 44 patients.Results. The presence of Langerhans cells in type 1 structures was correlated with the presence of CD3+ and CD4+ t-cells in the inflammatory infiltrate. There was a decrease in the inflammatory reaction and the number of CD3+ T cells in patients with metastatic lymph nodes compared with patients with intact lymph nodes. In patients with lymph node metastasis, the proportion of CD4+ and / or CD8+ and / or CD20+ lymphocytes in the infiltrate was higher in cases with well-differentiated tumor than in cases with poorly-differentiated tumor.Conclusion. The results obtained showed the decrease in the level of inflammatory response, including t-cell response, as well as the relationship between the presence of Langerhans cells and stromal inflammatory response in patients with lymph node metastasis.Цель исследования - анализ ассоциации характера воспалительной инфильтрации в плоскоклеточных карциномах головы и шеи с наличием 5 типов опухолевых структур и лимфогенным метастазированием.Материал и методы. У 44 пациентов проводилась оценка морфологической гетерогенности опухоли, уровня воспалительной инфильтрации стромы, подсчет CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, B-лимфоцитов и макрофагов в инфильтрате и клеток Лангерганса в опухолевых структурах. Клеточные элементы воспалительного инфильтрата определяли при помощи иммуногистохимического исследования.Результаты. Количество клеток Лангерганса в структурах 1-го типа, представляющих собой высокодифференцированные клетки с ороговением в центре, коррелирует с наличием CD3+ и CD4+ T-лимфоцитов в воспалительном инфильтрате. У пациентов с метастатическим поражением лимфоузлов наблюдается снижение уровня воспалительной инфильтрации и количества CD3+ T-клеток по сравнению с пациентами с интактными лимфоузлами. У пациентов с метастатическим поражением лимфоузлов, в отличие от случаев с отсутствием лимфогенного метастазирования, выявлена связь между степенью дифференцировки клеток в опухолевых структурах и наличием в воспалительном инфильтрате тех или иных субпопуляций лимфоцитов. При наличии высокодифференцированных структур в инфильтрате увеличена доля CD4+ и/или CD8+ и/или CD20+ лимфоцитов. В опухолях с низкодифференцированными структурами 3-5-го типа зависимость обратная: уменьшена доля CD3+ и/или CD8+ и/или CD20+ лимфоцитов.Заключение. Проведенное исследование свидетельствует о снижении уровня воспалительной реакции, включая Т-клеточный ответ, у пациентов с реализованным лимфогенным метастазированием, а также демонстрирует в этой группе наблюдения ассоциацию наличия опухолевых структур разной степени дифференцировки с выраженностью и характером воспалительного инфильтрата. Показана связь клеток Лангерганса со стромальной воспалительной реакцией

ВОСПАЛЕНИЕ КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

In this review, we analyzed the role of inflammation in carcinogenesis, tumor development, and metastasis. In addition, the mechanisms of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and the reasons of their contradictory influence on cancers were discussed. We summarized the numerous data about effectiveness of anti-inflammatory drugs for the prevention and additional therapy of tumor diseases. In particular, divergent effects of NSAIDs may be due to the peculiarities of immune-inflammatory responses that are realized in carcinogenesis and tumor development that have yet to be studied. We also discussed the selectivity of NSAID effects on different cancers and opposite effects of anticancer drugs with similar mechanisms of action. Apparently, the unsuccessful use of NSAIDs in cancer prevention and therapy are more specific for squamous cell carcinomas. Based on the literature, we provided significant clinical findings regarding the need of NSAID use in the current therapy of certain cancers and the determination of molecular predictors of the drug effect. In fact, anti-inflammatory therapy could eliminate the factors that contribute to the appearance of invasive and metastatic tumor cells, cancer and premetastatic niches and thus prevent metastasis and recurrence. At present, some non-selective (aspirin) and selective (celecoxib) NSAIDs are highly promising in the therapy of solid tumors. В обзоре анализируется роль воспаления в канцерогенезе, развитии опухоли и метастазировании. Обобщены многочисленные данные об эффективности противовоспалительных препаратов с целью профилактики и вспомогательной терапии опухолевой болезни. Обсуждены механизмы действия и причины противоречивости результатов использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Разнонаправленность эффектов может быть обусловлена особенностями иммуновоспалительных реакций, реализующихся в процессе канцерогенеза и развития опухолей, которые еще предстоит изучить. Обращается внимание на избирательность эффектов НПВП в отношении разных нозологических форм опухолей и противоположный характер противоопухолевых эффектов препаратов, относящихся по механизму действия к одной группе. Сделано заключение, что неудачи применения НПВП с профилактической и лечебной целью чаще возникают при карциномах, происходящих из плоского эпителия. Анализ литературы позволяет прийти к заключению, что имеются неоспоримые данные, позволяющие включать противовоспалительные препараты в существующие схемы противоопухолевого лечения при некоторых нозологических формах с определением молекулярных предикторов эффекта. Противовоспалительная терапия позволит устранить факторы, способствующие приобретению опухолевыми клетками инвазивных и метастатических свойств и формированию опухолевых и преметастатических ниш, а значит, развитию метастазов и рецидивов опухоли. Особенно перспективны при солидных опухолях определенные неселективные (аспирин) и селективные (целекоксиб) НПВП.