The c-Myc Target Glycoprotein1bα Links Cytokinesis Failure to Oncogenic Signal Transduction Pathways in Cultured Human Cells

An increase in chromosome number, or polyploidization, is associated with a variety of biological changes including breeding of cereal crops and flowers, terminal differentiation of specialized cells such as megakaryocytes, cellular stress and oncogenic transformation. Yet it remains unclear how cells tolerate the major changes in gene expression, chromatin organization and chromosome segregation that invariably accompany polyploidization. We show here that cancer cells can initiate increases in chromosome number by inhibiting cell division through activation of glycoprotein1b alpha (GpIbα), a component of the c-Myc signaling pathway. We are able to recapitulate cytokinesis failure in primary cells by overexpression of GpIbα in a p53-deficient background. GpIbα was found to localize to the cleavage furrow by microscopy analysis and, when overexpressed, to interfere with assembly of the cellular cortical contraction apparatus and normal division. These results indicate that cytokinesis failure and tetraploidy in cancer cells are directly linked to cellular hyperproliferation via c-Myc induced overexpression of GpIbα

A Senescence-Like Cell-Cycle Arrest Occurs During Megakaryocytic Maturation: Implications for Physiological and Pathological Megakaryocytic Proliferation

During normal megakaryocyte development, in response to thrombopoetin, mature cells enter a senescence-like state in which they shed platelets; this state, characterized by cell cycle arrest, is defective in malignant megakaryocytes

Neuroprocessing Mechanisms of Music during Fetal and Neonatal Development: A Role in Neuroplasticity and Neurodevelopment

The primary aim of this viewpoint article is to examine recent literature on fetal and neonatal processing of music. In particular, we examine the behavioral, neurophysiological, and neuroimaging literature describing fetal and neonatal music perception and processing to the first days of term equivalent life. Secondly, in light of the recent systematic reviews published on this topic, we discuss the impact of music interventions on the potential neuroplasticity pathways through which the early exposure to music, live or recorded, may impact the fetal, preterm, and full-term infant brain. We conclude with recommendations for music stimuli selection and its role within the framework of early socioemotional development and environmental enrichment

Uncoupling of the Hippo and Rho pathways allows megakaryocytes to escape the tetraploid checkpoint

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Caspase-activated rock-1 allows erythroblast terminal maturation independently of cytokine-induced RHO signaling.

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L’ESPRESSIONE DI CBFA2T3-GLIS2 ALTERA IL PROCESSO DI DIFFERENZAZIONE EMATOPOIETICA NEL MODELLO DI INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (IPSC) DI LEUCEMIA ACUTA MEGACARIOBLASTICA PEDIATRICA

INTRODUZIONE: CBFA2T3-GLIS2 è un gene di fusione presente nel 15-25% delle AMKL. L’obiettivo di questo studio è stato quello di caratterizzare l’effetto di CBFA2T3-GLIS2 nel processo di differenzazione ematopoietica in un modello di iPSC e studiare l’effetto del GANT61, inibitore specifico di HH, in questo modello cellulare. METODI E RISULTATI: Le iPSC derivate da donatore sano sono state ingegnerizzate per esprimere CBFA2T3-GLIS2 sotto il controllo del promotore CD43, sfruttando il locus AAVS1 (Figura 1A). Tre colonie indipendenti di iPSC con corretta integrazione del trascritto sono state indotte a differenziare in progenitori ematopoietici e megacariociti, in cui è stata confermata l’espressione di CBFA2T3-GLIS2 e di alcuni suoi target specifici. L’analisi immunofenotipica del processo di differenzazione ematopoietica ha dimostrato che la presenza della fusione induce un aumento del numero di cellule CD43+, composte da una sottopopolazione anomala di megacariociti caratterizzata da bassi livelli di espressione dei marcatori CD41,CD42 e CD61, mai riscontrata nelle cellule di controllo (Figura 1B). Ulteriori studi hanno dimostrato che CBFA2T3-GLIS2 è sufficiente per incrementare la proliferazione cellulare (Figura 1C) e bloccare la differenzazione in megacariociti. Il trattamento dei progenitori ematopoietici derivati dalla differenzazione delle iPSC con GANT61 ha dimostrato che il farmaco già a basse concentrazioni inibisce in modo specifico l’attività proliferativa aberrante indotta da CBFA2T3-GLIS2 (Figura 1D). CONCLUSIONI: L’espressione di CBFA2T3-GLIS2 nelle iPSC riproduce le caratteristiche cellulari e molecolari delle AMKL incrementando l’espressione di geni target, inducendo la differenzazione anomala dei megacariociti e attivando la proliferazione cellulare. PROSPETTIVE FUTURE: Questo modello sarà utile per approfondire gli effetti biologici del GANT61 che ad oggi sono molto promettenti