Hereditäre Defekte hepatobiliärer Transportproteine

Zusammenfassung: Eine gestörte Funktion hepatobiliärer Transportproteine kann zu schweren hereditären cholestatischen Leberkrankheiten führen. Die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) manifestiert sich im frühen Kindesalter. Varianten des FIC1-Aminophospholipidtransporters (ATP8B1-Gen) verursachen sowohl die PFIC1 als auch die benigne rekurrente intrahepatische Cholestase vom Typ1 (BRIC1). Ein Funktionsverlust der Gallensäuren-Effluxpumpe BSEP (ABCB11) führt zu PFIC2 oder BRIC2. Eine häufige BSEP-Variante, der V444A-Polymorphismus, wird häufig bei verschiedenen Arten von Cholestase gefunden, u.a. bei medikamentös induzierten Leberschäden. Schließlich führt die Dysfunktion des "multidrug resistance gene product 3" (MDR3, ABCB4) zu PFIC3, die mit niedrigen biliären Phospholipiden und - aufgrund von Gallengangsschädigungen - hohen GGT-Konzentrationen im Serum einhergeht. Alle drei Transportergene sind auch mit gewissen Formen der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase assoziiert. Die Behandlungsoptionen umfassen die Gabe von Ursodeoxycholsäure (UDCA) bei milderen Verlaufsformen bis hin zur Lebertransplantation bei schweren pädiatrischen cholestatischen Leberkrankheite

Arzneimittelinteraktionen mit antiretroviralen Medikamenten

Zusammenfassung: Arzneimittelwechselwirkungen sind bei der Behandlung von HIV-Infizierten häufig, da die hochaktive antiretrovirale Therapie immer mehrere Wirkstoffe beinhaltet. Dazu kommen oft Medikamente gegen opportunistische Infektionen und Begleiterkrankungen. Alle Proteaseinhibitoren führen zu einer Inhibition von CYP3A, das im Metabolismus von rund 50% aller Arzneistoffe wichtig ist, beispielsweise Simvastatin, Atorvastatin, Sildenafil und Clarithromycin. Ritonavir ist von allen Proteaseinhibitoren der stärkste Hemmstoff der CYP3A-Aktivität. Dies wird auch genutzt, um die Bioverfügbarkeit anderer Proteaseinhibitoren zu erhöhen. Durch die nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Efavirenz und Nevirapin wird die CYP3A-Aktivität in der Dauertherapie gesteigert. Um Interaktionen vorzubeugen, müssen zu Beginn und bei Therapieende die Dosierungen von CYP3A-Substraten angepasst werden. Interaktionen können auch durch die Beeinflussung von glukuronidierenden Enzymen oder Transportproteinen entstehen. So wird P-Glykoprotein durch Ritonavir gehemmt, was zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber vielen Chemotherapeutika führ

Arzneimittelinteraktionen mit antiretroviralen Medikamenten

Drug-drug interactions are frequently encountered in the therapy of HIV-infected patients, since the highly active antiretroviral therapy always contains several drugs. Drugs against opportunistic infections and concomitant diseases are added frequently. All protease inhibitors are inhibitors of CYP3A, which is important in the metabolism of approximately 50% of all drugs, e.g. simvastatin, atorvastatin, sildenafil, and clarithromycin. Among the protease inhibitors, ritonavir is the strongest inhibitor of CYP3A activity. This inhibition is also used to enhance ("boost") the bioavailability of other protease inhibitors. The nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) efavirenz and nevirapine lead to an increase in CYP3A activity during long-term treatment. To prevent interactions, doses of CYP3A substrates have to be adapted in the beginning and at the end of CYP3A activity-modifying treatments. Interactions can also be a result of modifications in the activities of glucuronosyltransferases and of transport proteins. Ritonavir is an inhibitor of P-glycoprotein, which leads to increased expositions towards many antineoplastic drugs

Serotonergic and non-serotonergic targets in the pharmacotherapy of visceral hypersensitivity

Visceral hypersensitivity is considered a key mechanism in the pathogenesis of functional gastrointestinal (GI) disorders. Targeting visceral hypersensitivity seems an attractive approach to the development of drugs for functional GI disorders. This review summarizes current knowledge on targets for the treatment of visceral hypersensitivity, and the status of current and future drug and probiotic treatment development, and the role of pharmacogenomic factors

Canalicular microdomains and bile formation

This book is the proceedings of the XX International Bile Acid Meeting, Falk Symposium 165 entitled ‘Bile Acid Biology and Therapeutic Actions’, held in Amsterdam, The Netherlands, June 13--14, 2008, and dedicated to both basic and clinical aspects of bile acid research with a focus on the role of bile acids in hepatobiliary diseases. The latest findings are presented by leading scientists and clinicians in the field. Since the last International Bile Acid Meeting in Freiburg im Breisgau, Germany, in 2006, bile acid research has continued to flourish and therapeutic use of bile acids has attained a broader role. New insights have been gained into the mechanisms responsible for maintenance of bile acid homeostasis, and effects of bile acids on the cell signalling pathways have been further elucidated. Knowledge about the genetic basis of bile acid physiology has further increased. Therapy of chronic cholestatic liver diseases with ursodeoxycholic acid and new aspects of its chemopreventive properties continue to stimulate basic and clinical research and contribute to the understanding of underlying modes of action and to optimized treatment schedules