Terapia wysokodawkowa z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych u dzieci z nerwiakiem zarodkowym i mięsakiem Ewinga

Background. High-dose therapy (HDT) with autologous stem cell rescue has been recently applied in very-poor-risk pediatric solid tumors. Promising data have become available with the use of high-dose busulfan in neuroblastoma (NBL) and Ewing sarcoma (ES), and with high-dose treosulfan in ES. HDT approach resulted in an encouraging outcome without toxic mortality for high-risk patients.Objective. The objective of this study is to present transplant outcomes, that is disease-free-survival and overall survival in children with high-risk NBL and ES undergoing auto-HSCT.Patients and methods. A total number of 47 NBL and 20 ES auto-HSCT performed between 2004 and 2016 in a single transplant center were included in this analysis.Results. Probability of 3-years pOS was 0.79±0.06 and 0.46±0.14 for NBL and ES patients, respectively. Relapse incidence at 3 years after HSCT was 0.37±0.08 and 0.26±0.11 for NBL and ES patients, respectively. The number of relapses at 3 years after HSCT was 15/47 in NBL and 6/20 in ES. Busulfan-based vs treosulfan-based conditioning in ES patients resulted in lower relapse and death rates. NBL and ES patients transplanted in complete remission (CR1) had lower relapse rates and lower death rates than patients at CR>1.Conclusion. Obtained results of auto-HSCT confirm the therapeutic benefit for children with NBL and ES. Recent reports on current practice of HSCT in Europe indicate HDT with auto-HSCT as a standard of care in pediatric patients with high risk or relapsed NBL and ES.Wstęp. Terapia wysokodawkowa (HDT) i transplantacja autologicznych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) została wprowadzona w leczeniu dzieci ze źle rokujacymi guzami litymi. Wstępne dane wskazują na wartość HDT opartej na busulfanie w neuroblastoma (NBL) i mięsaku Ewinga (ES) oraz zastosowaniu treosulfanu w ES. HDT z auto-HSCT stwarza możliwości poprawy wyników terapii przeciwnowotworowej, bez dodatkowej śmiertelności u pacjentów wysokiego ryzyka niepowodzenia terapeu-tycznego.Celem pracy była analiza wyników terapii u dzieci z NBL i ES poddawanym HDT i auto-HSCT.Pacjenci i metodyka. Analizie poddano wyniki przeszczepień wykonanych u 47 dzieci z NBL i 20 z ES leczonych w latach 2004-2016 w pojedynczym ośrodku.Wyniki. Prawdopodobieństwo całkowitego 3-let-niego przeżycia wyniosło odpowiednio 0,79±0,06 i 0,46±0,14 u dzieci z NBL i ES. Kumulacyjna częstość wznów w okresie 3-letnim wyniosła odpowiednio 0,37±0,08 i 0,26±0,11 u dzieci z NBL i ES. Liczba wznów w tym okresie wyniosła 15/47 w NBL i 6/20 w ES (ns). U pacjentów z ES kondycjonowanie oparte na busulfanie przyniosło niższy odsetek wznów i zgonów niż kondycjonowanie oparte na treosulfanie. Pacjenci z NBL i ES poddawani transplantacji w CR1 mieli niższy odsetek wznów i zgonów niż pacjenci z CR>1.Wnioski. Wyniki HDT z auto-HSCT potwierdzają korzyść terapeutyczną u dzieci z NBL i ES. Aktualne analizy europejskie wskazują, że takie postępowanie zostało uznane za standard opieki u dzieci z tymi chorobami

High-dose therapy and autologous hematopoietic cel transplantation rescue in children with neuroblastoma and Ewing sarcoma

Background. High-dose therapy (HDT) with autologous stem cell rescue has been recently applied in very-poor-risk pediatric solid tumors. Promising data have become available with the use of high-dose busulfan in neuroblastoma (NBL) and Ewing sarcoma (ES), and with high-dose treosulfan in ES. HDT approach resulted in an encouraging outcome without toxic mortality for high-risk patients. Objective. The objective of this study is to present transplant outcomes, that is disease-free-survival and overall survival in children with high-risk NBL and ES undergoing auto-HSCT. Patients and methods. A total number of 47 NBL and 20 ES auto-HSCT performed between 2004 and 2016 in a single transplant center were included in this analysis. Results. Probability of 3-years pOS was 0.79±0.06 and 0.46±0.14 for NBL and ES patients, respectively. Relapse incidence at 3 years after HSCT was 0.37±0.08 and 0.26±0.11 for NBL and ES patients, respectively. The number of relapses at 3 years after HSCT was 15/47 in NBL and 6/20 in ES. Busulfan-based vs treosulfan-based conditioning in ES patients resulted in lower relapse and death rates. NBL and ES patients transplanted in complete remission (CR1) had lower relapse rates and lower death rates than patients at CR>1. Conclusion. Obtained results of auto-HSCT confirm the therapeutic benefit for children with NBL and ES. Recent reports on current practice of HSCT in Europe indicate HDT with auto-HSCT as a standard of care in pediatric patients with high risk or relapsed NBL and ES.Wstęp. Terapia wysokodawkowa (HDT) i transplantacja autologicznych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) została wprowadzona w leczeniu dzieci ze źle rokujacymi guzami litymi. Wstępne dane wskazują na wartość HDT opartej na busulfanie w neuroblastoma (NBL) i mięsaku Ewinga (ES) oraz zastosowaniu treosulfanu w ES. HDT z auto-HSCT stwarza możliwości poprawy wyników terapii przeciwnowotworowej, bez dodatkowej śmiertelności u pacjentów wysokiego ryzyka niepowodzenia terapeu-tycznego. Celem pracy była analiza wyników terapii u dzieci z NBL i ES poddawanym HDT i auto-HSCT. Pacjenci i metodyka. Analizie poddano wyniki przeszczepień wykonanych u 47 dzieci z NBL i 20 z ES leczonych w latach 2004-2016 w pojedynczym ośrodku. Wyniki. Prawdopodobieństwo całkowitego 3-let-niego przeżycia wyniosło odpowiednio 0,79±0,06 i 0,46±0,14 u dzieci z NBL i ES. Kumulacyjna częstość wznów w okresie 3-letnim wyniosła odpowiednio 0,37±0,08 i 0,26±0,11 u dzieci z NBL i ES. Liczba wznów w tym okresie wyniosła 15/47 w NBL i 6/20 w ES (ns). U pacjentów z ES kondycjonowanie oparte na busulfanie przyniosło niższy odsetek wznów i zgonów niż kondycjonowanie oparte na treosulfanie. Pacjenci z NBL i ES poddawani transplantacji w CR1 mieli niższy odsetek wznów i zgonów niż pacjenci z CR>1. Wnioski. Wyniki HDT z auto-HSCT potwierdzają korzyść terapeutyczną u dzieci z NBL i ES. Aktualne analizy europejskie wskazują, że takie postępowanie zostało uznane za standard opieki u dzieci z tymi chorobami

Zastosowanie mezenchymalnych komórek macierzystych w leczeniu przewlekłej opornej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

Introduction. Chronic graft-versus-host disease (GVHD) is a life-threatening complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Mesenchymal stem cells (MSC) are involved in tissue repair and modulating immune responses. We present report of two cases of use of third-party donor mesenchymal stem cells in the therapy of steroid-resistant chronic GVHD. Case reports. The doses of MSC in both patients were 1.08 and 1.4 x 106 cells per kg body weight respectively. Time from diagnosis of GVHD to infusion of MSC was 420 and 330 days, respectively. Both patients had single infusion of MSC. We did not observe any adverse effects after both infusions of MSC. We obtained initially a partial response and then complete response in the first patient and a partial response in the second patient. In the first patient we achieved improvement of skin involvement resulting in reduction of immunosuppression. In the second patient with scleroderma we achieved only a minor improvement. Conclusion. Administration of MSC is a safe method and might by an effective therapy for patients with chronic refractory GVHD.Wstęp. Przewlekła postać choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (chronic graft-versus-host disease, GVHD) jest zagrażającym życiu powikłaniem po przesz-czepieniu allogenicznych komórek krwiotwórczych. Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) mają znaczenie w procesach reparacji tkankowej oraz modulowania odpowiedzi immunologicznej. W pracy przedstawiamy opis dwóch przypadków zastosowania MSC od dawcy niezwiązanego z pacjentem, tzw. third-party donor, w terapii steroidoopornej przewlekłej GVHD. Opis przypadku. Zastosowane dawki MSC u pacjentów wynosiły odpowiednio 1,08 oraz 1,4 x 106 komórek na kg cc. Czas od rozpoznania GVHD do infuzji MSC wynosił odpowiednio 420 i 330 dni. U obydwu pacjentów dokonano pojedynczych infuzji MSC. U żadnego z nich nie obserwowano niepożądanych reakcji po zastosowaniu MSC. U pierwszego pacjenta uzyskano początkowo częściową poprawę, a po kilku miesiącach remisję całkowitą wszystkich zmian związanych z GVHD. Dzięki temu możliwe było znaczne zredukowanie dawek leków immunosupresyjnych. U drugiego pacjenta uzyskano tylko przejściową nieznaczną poprawę stanu twardzinowej skóry. Wniosek: Zastosowanie MSC jest metodą bezpieczną i może być efektywną terapią u pacjentów z przewlekłą postacią choroby GVHD

The use of mesenchymal stem cells in therapy of steroid-resistance chronic refractory graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation

Introduction. Chronic graft-versus-host disease (GVHD) is a life-threatening complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Mesenchymal stem cells (MSC) are involved in tissue repair and modulating immune responses. We present report of two cases of use of third-party donor mesenchymal stem cells in the therapy of steroid-resistant chronic GVHD. Case reports. The doses of MSC in both patients were 1.08 and 1.4 x 106 cells per kg body weight respectively. Time from diagnosis of GVHD to infusion of MSC was 420 and 330 days, respectively. Both patients had single infusion of MSC. We did not observe any adverse effects after both infusions of MSC. We obtained initially a partial response and then complete response in the first patient and a partial response in the second patient. In the first patient we achieved improvement of skin involvement resulting in reduction of immunosuppression. In the second patient with scleroderma we achieved only a minor improvement. Conclusion. Administration of MSC is a safe method and might by an effective therapy for patients with chronic refractory GVHD.Wstęp. Przewlekła postać choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (chronic graft-versus-host disease, GVHD) jest zagrażającym życiu powikłaniem po przesz-czepieniu allogenicznych komórek krwiotwórczych. Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) mają znaczenie w procesach reparacji tkankowej oraz modulowania odpowiedzi immunologicznej. W pracy przedstawiamy opis dwóch przypadków zastosowania MSC od dawcy niezwiązanego z pacjentem, tzw. third-party donor, w terapii steroidoopornej przewlekłej GVHD. Opis przypadku. Zastosowane dawki MSC u pacjentów wynosiły odpowiednio 1,08 oraz 1,4 x 106 komórek na kg cc. Czas od rozpoznania GVHD do infuzji MSC wynosił odpowiednio 420 i 330 dni. U obydwu pacjentów dokonano pojedynczych infuzji MSC. U żadnego z nich nie obserwowano niepożądanych reakcji po zastosowaniu MSC. U pierwszego pacjenta uzyskano początkowo częściową poprawę, a po kilku miesiącach remisję całkowitą wszystkich zmian związanych z GVHD. Dzięki temu możliwe było znaczne zredukowanie dawek leków immunosupresyjnych. U drugiego pacjenta uzyskano tylko przejściową nieznaczną poprawę stanu twardzinowej skóry. Wniosek: Zastosowanie MSC jest metodą bezpieczną i może być efektywną terapią u pacjentów z przewlekłą postacią choroby GVHD

Wysokie dawki cyklofosfamidu po niemieloablacyjnym haploidentycznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych u dziecka z nawrotową postacią nerwiaka zarodkowego: krok w kierunku rozdzielenia reakcji GVT i GVH

Allogeneic HSCT with graft versus tumor (GVT) effect is an accepted therapeutic option in pediatric solid tumors. Due to donor availability and logistic reasons, unmanipulated family haploidentical transplants are becoming increasingly used in patients lacking an HLA identical family donor, or a well matched unrelated donor. Recently nonmyeloablative, haplo-identical T-cell replete bone marrow transplantation using high-dose cyclophosphamide post-HSCT (PTCy) to control GVHD and prevent graft rejection by inducing bi-directional tolerance was described. The objective of this report is an analysis of case of a child treated for relapsed neuroblastoma with haploidentical HSCT with PTCy. In this case following therapeutic modalities were combined: haploidentical HSCT in pediatric solid tumor relapsing after autologous HSCT, non-myeloablative haploidentical HSCT with unmanipulated T-repleted graft, and post-transplant use of high-dose cyclophosphamide as GVHD prophylaxis. This strategy was safe and efficient, as we observed low toxicity, relatively fast hematological engraftment, and hyperacute GVHD followed by mild GVHD. Patient stayed in remission for 12 months. Based on published data, it seems possible, that PTCy selectively depletes T cells that react against host allo-antigens, yet preserves tumor-specific and pathogen reactive T cells

Dyskwalifikacja dawcy komórek krwiotwórczych w trakcie chemioterapii wysokodawkowanej u biorcy przygotowywanego do transplantacji: propozycja algorytmu postępowania ratunkowego

BackgroundA donor hematopoietic cells disqualification is an uncomfortable situation at each stage of the donor typing and qualification because of extended waiting time to transplant. The occurrence of such an event occurring after completed conditioning is a life-threatening situation for the patient. We present a case report where the donor was disqualified during conditioning of the patient.Case reportA 17-year-old girl suffering from secondary AML was referred to HSCT unit for a transplant from matched unrelated donor. Conditioning consisted of busulfan, melfalan, fludarabine, and anti-thymocyte globulin (ATG Genzyme). After 4 days of chemotherapy, an information has been received about severe adverse event during mobilization of peripheral blood stem cells (PBSC) at the donor and the lack of her agreement to harvest bone marrow. Hence there was a necessity to cancel the procedure of PBSC mobilization and apheresis.Rescue proceduresFollowing rescue procedures have been undertaken immediately: (1) cessation of conditioning; (2) an urgent new search for another unrelated donor; and (3) arrangement for a rescue haploidentical transplant from mother, who was qualified for the procedure of PBSC mobilization.ResultsAs a consequence of undertaken steps a new mismatched unrelated (8/10) donor was found within 4 days. The patient continued chemotherapy and dosage of ATG has been increased by 50%. The PBSC apheresis process from haploidentical donor was cancelled. The transplantation was performed with a three-day delay in comparison to initially scheduled protocol.ConclusionWe believe that the proposed algorithm of rescue procedures can facilitate the proceedings in the case of donor hematopoietic cells disqualification directly prior to transplantation. It seems reasonable to propose a discussion on the implementation of procedures to reduce the risk of similar events. To consider is typing for each patient two potential donors, collection of material for transplantation before proceeding to transplantation and collection from each patient's own material for transplantation to the rescue

Haploidentical allogeneic haematopoietic cell transplantation using CD3/CD19 depletion and myeloablative conditioning: a case report and a review of the literature Haploidentyczne przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych z deplecją CD3/CD19 i

A haploidentical transplant can be defined as a transplant that uses marrow or stem cells from a relative who is only half matched in HLA. Recently, a new regimen using graft CD3/CD19 depletion with anti-CD3-and anti-CD19-coated microbeads on a CliniMACS device was developed. CD3/CD19 depleted grafts contain not only CD34+ stem cells but also CD34-negative progenitors, natural killer, dendritic and graft-facilitating cells, thereby enhancing engraftment. We report a case description of a child using CD3/CD19 depleted grafts in a haploidentical stem cell transplant setting and a review of the available literature. A 3-year old boy was treated for very early relapse of acute lymphoblastic leukaemia. The myeloablative therapy consisted of weightadjusted intravenous busulfan, fludarabine, cyclophosphamide, and thymoglobuline. The reduction of CD3 load was 99.9% (i.e. 3.64 log scale); however, due to current CD3 load in the graft (2.7 × 10 5 CD3+/kg), GVHD prophylaxis was done with cyclosporine A and methotrexate. The only complication after transplantation was CMV reactivation, treated with preemptive therapy. Bone marrow biopsy at day +29 revealed normal haematopoiesis and donor chimerism 95%. The patient remains in remission at day +300. We can conclude from our observation and literature review that HLA haploidentical peripheral blood stem cell transplantation with CD3/CD19 depletion may be an effective and safe therapy for children with relapsed leukaemia. K Ke ey y w wo or rd ds s: : stem cell transplantation, children, CD3/CD19 depletion, acute lymphoblastic leukaemia

Przedtransplantacyjne czynniki ryzyka reaktywacji zakażenia wirusem cytomegalii po przeszczepieniach allogenicznych komórek hematopoetycznych u dzieci i młodych dorosłych

BackgroundCytomegalovirus (CMV) reactivation remains one of the most frequent complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).MethodsAn analysis of the pre-transplant risk factors of CMV reactivation was performed in 98 patients aged 0.5–22 years (median 10.5) undergoing allogeneic HSCT. CMV reactivation was tested by assessing viral load using PCR method. Following factors were analyzed: type of conditioning, graft source, donor type, use of T-depletion and CMV-serostatus of the donor and recipient. Each factor was assigned from 0 to 2 points. Based on total score for each patient, CMV reactivation risk scale was developed, and two groups with low (LR) and high (HR) risk were determined.ResultsCMV reactivation was seen in 25 patients (24.5%). The significant risk factors for CMV reactivation were: CMV-positive recipient (

Efficacy of keratinocyte growth factor in prevention of oral mucositis in children undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation

IntroductionOral mucositis is regarded by patients as one of the worst and debilitating complications of conditioning and hematopoietic cell transplantation (HCT). Prevention of mucositis is one of the priorities of supportive therapy during and after conditioning. ObjectivesThe primary objective of the study was the analysis of efficacy of keratinocyte growth factor (KGF, palifermin) used in prophylaxis of oral mucositis in patients undergoing allo-HCT. The secondary objectives of the study included the analysis of the influence of palifermin on clinical course of oral mucositis and early transplant outcomes, as well as analysis of the contraindications of palifermin in patients undergoing allo-HCT. Patients and methodsA total number of 253 allo-HCT performed between 2003 and 2018 in patients aged 0–19 years in a single center were analyzed. Overall, in 161 HCTs, palifermin was administered. ResultsPatients receiving KGF were transplanted earlier in the context of calendar year, and more often received ATG, mainly due to the higher rate of unrelated donor transplants. Allo-HCT patients who were administered palifermin had shorter time of mucositis (median: 9 vs. 13 days, < 0.001), lower mucositis grade (median: 2° vs. 3°; < 0.001), shorter period of total parenteral nutrition (median: 19 vs. 22 days; = 0.018), and lower incidence of episodes of febrile neutropenia (median: 39.1% vs. 83.1%; < 0.001). ConclusionsThe use of palifermin has decreased duration and severity of oral mucositis in children after allo-HCT. Palifermin is a safe and well-tolerated compound in children undergoing allo-HCT

Transplantacje allogenicznych komórek hematopoetycznych w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci i młodzieży

Background. ALL is the most common indication for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo- HSCT) in children.Objective. The analysis of results of therapy in children and adolescents treated for ALL with allo-HSCT.Patients and methods. A total number of 41 patients undergoing allo-HSCT due to ALL between 2003 and 2012. In 17 patients HSCT was performed from related donor and in 24 from unrelated donor. A source of hematopoietic stem cells was peripheral blood in 21 patients, bone marrow in 18 patients and cord blood in 2 patients.Results. At present, 27 (65.8%) patients stay alive. Among 14 deaths, 8 were regarded as transplant-related mortality, and 6 as a relapse of disease. Transplant-related mortality was 8/41 (19.5%), including 7 (17%) in early posttransplant period (before day +100). Probability of survival for all patients was: pDFS=0.652±0.091 (mean disease-freesurvival was 3.8 years, 95%CI=2.7-4.8), pOS=0.630±0.080 (mean survival 3.9 years, 95%CI=3.0-4.8). The only factor predicting overall survival was time of pre-transplant relapse: for very early relapses pOS=0.333±0.157, for early relapses pOS=0.666±0.272 and for late relapses pOS=0.833±0.152 (p=0.010).Conclusions. Allo-HSCT from well-matched unrelated donors or genoidentical sibling donors is an effective treatment with acceptable toxicity in pediatric ALL. Precise HLA typing and matching resulted in a low incidence of acute and extensive chronic GVHD which is an important achievement for the quality of life in children and adolescents. The results from this study demonstrate the feasibility of a harmonized HSCT approach in pediatric ALL.Wstęp. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest najczęstszym wskazaniem do przeszczepiania allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) u dzieci.Celem pracy była analiza wyników leczenia ALL u dzieci poddawanych allo-HSCT w ośrodku bydgoskim.Pacjenci i metodyka. Badaniami objęto 41 pacjentów leczonych w latach 2003-2012. W 17 przypadkach wykonano transplantację od dawcy rodzinnego, a w 24 od dawcy niespokrewnionego. Źródłem komórek hematopoetycznych była krew obwodowa u 21 pacjentów, szpik kostny u 18 pacjentów oraz krew pępowinowa u 2 pacjentów.Wyniki. W momencie zakończenia analizy żyło 27 (65,8%) pacjentów. Spośród 14 zgonów, 8 było zależnych od procedur transplantacyjnych, a 6 od wznowy choroby podstawowej. Śmiertelność zależna od powikłań transplantacyjnych wyniosła 8/41 (19,5%), w tym 7 (17%) we wczesnym okresie poprzeszczepowym (do dnia +100). Prawdopodobieństwo przeżycia dla całej badanej grupy wyniosło: pDFS=0,652±0,091 (średnie przeżycie bez wznowy 3,8 lat, 95%CI=2,7-4,8 lat), pOS=0,630±0,080 (średnie przeżycie 3,9 lat, 95%CI=3,0-4,8 lat). Jedynym czynnikiem prognostycznym terapii był czas wystąpienia wznowy kwalifikującej do transplantacji: dla wznów bardzo wczesnych pOS=0,333±0,157, dla wznów wczesnych pOS=0,666±0,272 i dla późnych pOS=0,833±0,152 (p=0,010).Wnioski. Allo-HSCT od zgodnych dawców rodzinnych lub niespokrewnionych jest efektywną terapią o akceptowalnej toksyczności w ALL. Precyzyjny dobór dawcy skutkuje niskim odsetkiem ostrej i przewlekłej GVHD, co może wpływać na jakość życia. Wyniki przeprowadzonej analizy pokazują kierunki terapii z zastosowaniem HSCT w ALL u dzieci i młodzieży