Evaluation of the impact of excipients and an albendazole salt on albendazole concentrations in upper small intestine using an in vitro biorelevant gastrointestinal transfer (BioGIT) system

An in vitro biorelevant gastrointestinal transfer (BioGIT) system was assessed for its ability to mimic recently reported albendazole concentrations in human upper small intestine after administration of free base suspensions to fasted adults in absence and in presence of supersaturation promoting excipients (hydroxypropylmethylcellulose and lipid self-emulsifying vehicles). The in vitro method was also used to evaluate the likely impact of using the sulfate salt on albendazole concentrations in upper small intestine. In addition, BioGIT data were compared with equilibrium solubility data of the salt and the free base in human aspirates and biorelevant media. The BioGIT system adequately simulated the average albendazole gastrointestinal transfer process and concentrations in upper small intestine after administration of the free base suspensions to fasted adults. However, the degree of supersaturation observed in the duodenal compartment was greater than in vivo. Albendazole sulfate resulted in minimal increase of albendazole concentrations in the duodenal compartment of the BioGIT, despite improved equilibrium solubility observed in human aspirates and biorelevant media, indicating that the use of a salt is unlikely to lead to any significant oral absorption advantage for albendazole

The effect of reduced gastric acid secretion on the gastrointestinal disposition of a ritonavir amorphous solid dispersion in fasted healthy volunteers: an in vivo - in vitro investigation

This paper summarizes efforts to (i) better understand the behavior of amorphous solid dispersions (ASDs) under real-life dosing conditions and (ii) evaluate the capability of in vitro methodologies to capture gastro-intestinal drug disposition. In a first part of the study, five healthy volunteers participated in a two-way crossover trial in which one Norvir® tablet (100 mg ritonavir) was dosed under fasted and fasted + PPI conditions. Gastrointestinal aspirates were collected from both the stomach and duodenum as a function of time to map the gastrointestinal drug disposition of the ritonavir ASD formulation and to evaluate the impact of reduced gastric acid secretion on formulation performance. In both test conditions, ritonavir was shown to supersaturate in the upper GI tract illustrating the capacity of the formulation strategy itself to generate supersaturated drug content. In parallel, in vivo test conditions were closely mimicked in a multitude of in vitro methodologies (i.e., USP II dissolution apparatus, BioGIT and TIM-1 system) with the aim to evaluate their ability to predict in vivo gastrointestinal drug disposition. The selected in vitro methodologies were found capable of qualitatively and/or quantitatively picking up trends observed in the intraluminal sampling study

Σημασία της χορήγησης προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες (enabling products) στις ενδοαυλικές συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης και ανάπτυξη in vitro μεθοδολογίας για την εκτίμηση της συμπεριφοράς προϊόντων λιπόφιλων ασθενών βάσεων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό κατά τη διαπεπτική περίοδο

Σκοπός: Η διερεύνηση της σημασίας χορήγησης προϊόντων της αλβενδαζόλης με αυξημένες δυνατότητες (enabling products), στις συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης στο στόμαχο και στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου ενηλίκων μετά από χορήγηση κατά τη διαπεπτική περίοδο. Η in vitro εφαρμογή μιας νέας μεθοδολογίας η οποία προσομοιώνει τη μεταφορά των περιεχομένων του στομάχου στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου κατά τη διαπεπτική περίοδο (Biorelevant GastroIntestinal Transfer system, BioGIT). Η αξιολόγηση της χρησιμότητας του BioGIT στην εκτίμηση των συγκεντρώσεων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό μετά από χορήγηση κατά τη διαπεπτική περίοδο απλών στερεών δοσολογικών μονάδων και προϊόντων της αλβενδαζόλης με αυξημένες δυνατότητες, απλών δοσολογικών μονάδων της ποζακοναζόλης (Νοxafil®) και προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες της ιτρακοναζόλης (Sporanox®). Πειραματικό μέρος: Η συνολική ποσότητα της αλβενδαζόλης ανά όγκο, η συγκέντρωση της ουσίας και η διαλυτότητα κορεσμού αυτής στα περιεχόμενα του στομάχου και του ανώτερου εντερικού αυλού εκτιμήθηκαν μετά από χορήγηση 1) εναιωρήματος (ABZ-Control), 2) εναιωρήματος παρουσία αναστολέα καθίζησης (ABZ-HPMC) και 3) και 4) εναιωρήματων λιπιδικών δοσολογικών μονάδων Τύπου ΙΙΙΑ MC και Τύπου IV (ABZ-IIIA και ABZ-IV) σε υγιείς ενήλικες κατά τη διαπεπτική περίοδο. Για την εφαρμογή της in vitro μεθοδολογίας χρησιμοποιήθηκε η διάταξη BioGIT μια διάταξη με τρία διαμερίσματα. Αρχικά έγινε επιβεβαίωση της θεωρητικά αναμενόμενης διαδικασίας της γαστρεντερικής μεταφοράς και της παρουσίας του φαρμάκου στον ανώτερο εντερικό αυλό χρησιμοποιώντας διαλύματα ρανιτιδίνης, κετοκοναζόλης και διπυριδαμόλης στο γαστρικό διαμέρισμα και δημοσιευμένα ενδοαυλικά δεδομένα. Στη συνέχεια έγινε αξιολόγηση της χρησιμότητας του BioGIT χρησιμοποιώντας εναιωρήματα αλβενδαζόλης παρόμοια με αυτά που μελετήθηκαν σε ενήλικες στην παρούσα μελέτη, το εμπορικά διαθέσιμο εναιώρημα Noxafil®, που περιέχει ως δραστική ουσία την ποζακοναζόλη και τα καψάκια και το διάλυμα Sporanox®, που περιέχουν ως δραστική ουσία την ιτρακοναζόλη. Σε όλες τις περιπτώσεις, εκτιμήθηκε η συνολική ποσότητα της ουσίας ανά όγκο, η συγκέντρωση και η διαλυτότητα της ουσίας κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά από χορήγηση. Τα in vitro δεδομένα συγκρίθηκαν με τα ενδοαυλικά δεδομένα. Αποτελέσματα: Βάσει της συνολικής ποσότητας αλβενδαζόλης ανά όγκο οι γαστρικές εκκρίσεις δεν επηρεάζουν σημαντικά τον όγκο των γαστρικών περιεχομένων κατά τα πρώτα 40 min από τη χορήγηση ενός ποτηριού με νερό. Οι γαστρικές συγκεντρώσεις αλβενδαζόλης ήταν υψηλότερες από τις χορηγηθείσες αλλά παρόμοιες μεταξύ των τεσσάρων χορηγηθέντων εναιωρημάτων. Η γαστρική κένωση των σωματιδίων αλβενδαζόλης ήταν πιο αργή, μετά τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-Control και ABZ-HPMC από ότι μετά τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-IIIA και ABZ-IV. Ο υπερκορεσμός των περιεχομένων του ανώτερου λεπτού εντέρου μετά από τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-HPMC, ABZ-IIIA και ABZ-IV σε ενήλικες ήταν περιορισμένος αλλά στατιστικά σημαντικός. Σε αντίθεση με τα εναιωρήματα των λιπιδικών δοσολογικών μονάδων, το εναιώρημα ΑΒΖ-HPMC οδήγησε σε υπεκορεσμό τους πρώτους χρόνους μετά τη χορήγηση. Χρησιμοποιώντας το BioGIT η προσομοίωση της θεωρητικά αναμενόμενης γαστρεντερικής μεταφοράς ήταν επιτυχής (RSD < 12,9%). Tα in vitro δεδομένα με τη διπυριδαμόλη και την κετοκοναζόλη ήταν σε συμφωνία με τα ενδοαυλικά δεδομένα σε ανθρώπους. Επίσης, με το σύστημα BioGIT προσομοιώθηκαν επαρκώς η γαστρεντερική μεταφορά και oι συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης στον ανώτερο εντερικό αυλό. Για την ποζακοναζόλη και την ιτρακοναζόλη, η προσομοίωση του κλάσματος (%) στερεών σωματιδίων στον ανώτερο εντερικό αυλό ήταν επαρκής, ενώ βάσει των μέσων τιμών AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου), οι συγκεντρώσεις είτε προσομοιώθηκαν επαρκώς είτε υπερεκτιμήθηκαν μέχρι και 2,5 φορές. Τις περισσότερες φορές παρατηρήθηκε υπερεκτίμηση του βαθμού υπερκορεσμού των περιεχομένων στον ανώτερο εντερικό αυλό λόγω υψηλής μεταβλητότητας των ενδοαυλικών δεδομένων ή/και υποεκτίμησης της διαλυτότητας κορεσμού. Συμπεράσματα: Το HPMC E5 ακόμα και στην πολύ μικρή ποσότητα που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη όπως και τα λιπιδικά προϊόντα ήταν αποτελεσματικά στην επίτευξη του υπερκορεσμού των περιεχομένων στον ανώτερο εντερικό αυλό με την αλβενδαζόλη, μία ουσία που καθιζάνει με μεγάλη ταχύτητα. Συγκριτικά με το HPMC, η επίδραση των λιπιδικών εκδόχων ήταν καθυστερούμενη και μεταβλητή. Το BioGIT ήταν χρήσιμο για την προσομοίωση της γαστρεντερικής μεταφοράς κατά την 1η ώρα μετά την από του στόματος χορήγηση απλών στερεών δοσολογικών μονάδων και προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες λιπόφιλων ασθενών βάσεων.Purpose: To evaluate the impact of dosage form relevant levels of a polymeric precipitation inhibitor and of lipid excipients on supersaturation of upper gastrointestinal contents with albendazole, a lipophilic weak base. To implement an in vitro methodology (Biorelevant GastroIntestinal Transfer system, BioGIT) for studying gastrointestinal transfer of highly lipophilic weak bases in the fasted upper small intestine, based on luminal dipyridamole and ketoconazole data. To evaluate the usefulness of BioGIT in predicting luminal performance of lipophilic weak bases, after administration of conventional dosage forms of albendazole and posaconazole (Noxafil®) and enabling products of albendazole and itraconazole (Sporanox®) in the fasted upper small intestine. Methods: Total albendazole amount per volume, drug concentration and equilibrium solubility in the contents of stomach and upper small intestine were evaluated after administration of 1) a suspension in water (ABZ-Control), 2) a suspension in water in which hydroxyprolylmethylcellulose E5 (HPMC E5) had been pre-dissolved (ABZ-HPMC), and 3) and 4) two contrasting designs of lipid based suspensions dispersed in water (ABZ-IIIA and ABZ-IV), on a cross-over basis to fasted healthy adults. Using BioGIT, a three compartment setup, reproducibility of the transfer process and reproduction of luminal data in humans were evaluated under conditions where solutions were present in gastric and/or duodenal compartment and by using ranitidine, dipyridamole and ketoconazole and previously published luminal data. The usefulness of BioGIT was further investigated by using suspensions of albendazole similar with those tested in the clinical study, Noxafil® suspension, Sporanox® capsules and Sporanox® solution in gastric compartment. In all cases, total drug amount per volume, drug concentration and equilibrium solubility were measured in samples collected at specific time intervals and compared with luminal data. Results: Based on total albendazole amount per volume, gastric secretions did not significantly alter volumes of bulk gastric contents during the first 40 min post administration of a glass of non-caloric water-based fluid. Αlbendazole gastric concentrations were higher than in the administered suspensions, but similar for all four formulations. Gastric emptying of albendazole particles after administration of ABZ-Control or ABZ-HPMC was slower than after administration of ABZ-IIIA or ABZ-IV. Limited, but statistically significant supersaturation of contents of upper small intestine was observed after ABZ-HPMC, ABZ-IIIA, and ABZ-IV; supersaturation was more consistent after ABZ-HPMC administration. Using BioGIT, the transfer process was performed reproducibly in all cases (RSD < 12.9%): in vitro data with dipyridamole and ketoconazole were in line with previously published luminal data in humans. Also, with BioGIT the average albendazole gastrointestinal transfer process and concentrations in upper small intestine were adequately simulated. For posaconazole and itraconazole, the % solid fractions in upper small intestine were adequately reproduced whereas based on the mean values for the area under the concentration vs. time data estimated up to 45 min post initiation of the experiment, concentrations in the duodenal compartment of BioGIT were similar to previously measured concentrations in the upper small intestine of healthy adults or they overestimated them by up to 2.5 times. In most cases, overestimation of supersaturation of contents of upper small intestine was observed due to the high variability of luminal data and/or the underestimation of the equilibrium solubility. Conclusions: Small amounts of HPMC E5 were as effective as lipid excipients in achieving supersaturation of duodenal contents with albendazole, a fast precipitating weak base, in fasted adults. Compared with the effect of HPMC E5, the effect of lipid excipients was delayed and variable. BioGIT could be useful for the evaluation of the impact of gastrointestinal transfer on concentrations in the upper intestinal lumen during the first hour, after oral administration of conventional dosage forms and enabling drug products of lipophilic weak bases

Effectiveness of supersaturation promoting excipients on albendazole luminal concentrations and development of an in vitro methodology for the evaluation of the behavior of lipophilic weak bases in the upper gastrointestinal lumen in the fasted state

Purpose: To evaluate the impact of dosage form relevant levels of a polymeric precipitation inhibitor and of lipid excipients on supersaturation of upper gastrointestinal contents with albendazole, a lipophilic weak base. To implement an in vitro methodology (Biorelevant GastroIntestinal Transfer system, BioGIT) for studying gastrointestinal transfer of highly lipophilic weak bases in the fasted upper small intestine, based on luminal dipyridamole and ketoconazole data. To evaluate the usefulness of BioGIT in predicting luminal performance of lipophilic weak bases, after administration of conventional dosage forms of albendazole and posaconazole (Noxafil®) and enabling products of albendazole and itraconazole (Sporanox®) in the fasted upper small intestine. Methods: Total albendazole amount per volume, drug concentration and equilibrium solubility in the contents of stomach and upper small intestine were evaluated after administration of 1) a suspension in water (ABZ-Control), 2) a suspension in water in which hydroxyprolylmethylcellulose E5 (HPMC E5) had been pre-dissolved (ABZ-HPMC), and 3) and 4) two contrasting designs of lipid based suspensions dispersed in water (ABZ-IIIA and ABZ-IV), on a cross-over basis to fasted healthy adults. Using BioGIT, a three compartment setup, reproducibility of the transfer process and reproduction of luminal data in humans were evaluated under conditions where solutions were present in gastric and/or duodenal compartment and by using ranitidine, dipyridamole and ketoconazole and previously published luminal data. The usefulness of BioGIT was further investigated by using suspensions of albendazole similar with those tested in the clinical study, Noxafil® suspension, Sporanox® capsules and Sporanox® solution in gastric compartment. In all cases, total drug amount per volume, drug concentration and equilibrium solubility were measured in samples collected at specific time intervals and compared with luminal data.Results: Based on total albendazole amount per volume, gastric secretions did not significantly alter volumes of bulk gastric contents during the first 40 min post administration of a glass of non-caloric water-based fluid. Αlbendazole gastric concentrations were higher than in the administered suspensions, but similar for all four formulations. Gastric emptying of albendazole particles after administration of ABZ-Control or ABZ-HPMC was slower than after administration of ABZ-IIIA or ABZ-IV. Limited, but statistically significant supersaturation of contents of upper small intestine was observed after ABZ-HPMC, ABZ-IIIA, and ABZ-IV; supersaturation was more consistent after ABZ-HPMC administration. Using BioGIT, the transfer process was performed reproducibly in all cases (RSD < 12.9%): in vitro data with dipyridamole and ketoconazole were in line with previously published luminal data in humans. Also, with BioGIT the average albendazole gastrointestinal transfer process and concentrations in upper small intestine were adequately simulated. For posaconazole and itraconazole, the % solid fractions in upper small intestine were adequately reproduced whereas based on the mean values for the area under the concentration vs. time data estimated up to 45 min post initiation of the experiment, concentrations in the duodenal compartment of BioGIT were similar to previously measured concentrations in the upper small intestine of healthy adults or they overestimated them by up to 2.5 times. In most cases, overestimation of supersaturation of contents of upper small intestine was observed due to the high variability of luminal data and/or the underestimation of the equilibrium solubility.Conclusions: Small amounts of HPMC E5 were as effective as lipid excipients in achieving supersaturation of duodenal contents with albendazole, a fast precipitating weak base, in fasted adults. Compared with the effect of HPMC E5, the effect of lipid excipients was delayed and variable. BioGIT could be useful for the evaluation of the impact of gastrointestinal transfer on concentrations in the upper intestinal lumen during the first hour, after oral administration of conventional dosage forms and enabling drug products of lipophilic weak bases.Σκοπός: Η διερεύνηση της σημασίας χορήγησης προϊόντων της αλβενδαζόλης με αυξημένες δυνατότητες (enabling products), στις συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης στο στόμαχο και στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου ενηλίκων μετά από χορήγηση κατά τη διαπεπτική περίοδο. Η in vitro εφαρμογή μιας νέας μεθοδολογίας η οποία προσομοιώνει τη μεταφορά των περιεχομένων του στομάχου στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου κατά τη διαπεπτική περίοδο (Biorelevant GastroIntestinal Transfer system, BioGIT). Η αξιολόγηση της χρησιμότητας του BioGIT στην εκτίμηση των συγκεντρώσεων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό μετά από χορήγηση κατά τη διαπεπτική περίοδο απλών στερεών δοσολογικών μονάδων και προϊόντων της αλβενδαζόλης με αυξημένες δυνατότητες, απλών δοσολογικών μονάδων της ποζακοναζόλης (Νοxafil®) και προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες της ιτρακοναζόλης (Sporanox®).Πειραματικό μέρος: Η συνολική ποσότητα της αλβενδαζόλης ανά όγκο, η συγκέντρωση της ουσίας και η διαλυτότητα κορεσμού αυτής στα περιεχόμενα του στομάχου και του ανώτερου εντερικού αυλού εκτιμήθηκαν μετά από χορήγηση 1) εναιωρήματος (ABZ-Control), 2) εναιωρήματος παρουσία αναστολέα καθίζησης (ABZ-HPMC) και 3) και 4) εναιωρήματων λιπιδικών δοσολογικών μονάδων Τύπου ΙΙΙΑ MC και Τύπου IV (ABZ-IIIA και ABZ-IV) σε υγιείς ενήλικες κατά τη διαπεπτική περίοδο. Για την εφαρμογή της in vitro μεθοδολογίας χρησιμοποιήθηκε η διάταξη BioGIT μια διάταξη με τρία διαμερίσματα. Αρχικά έγινε επιβεβαίωση της θεωρητικά αναμενόμενης διαδικασίας της γαστρεντερικής μεταφοράς και της παρουσίας του φαρμάκου στον ανώτερο εντερικό αυλό χρησιμοποιώντας διαλύματα ρανιτιδίνης, κετοκοναζόλης και διπυριδαμόλης στο γαστρικό διαμέρισμα και δημοσιευμένα ενδοαυλικά δεδομένα. Στη συνέχεια έγινε αξιολόγηση της χρησιμότητας του BioGIT χρησιμοποιώντας εναιωρήματα αλβενδαζόλης παρόμοια με αυτά που μελετήθηκαν σε ενήλικες στην παρούσα μελέτη, το εμπορικά διαθέσιμο εναιώρημα Noxafil®, που περιέχει ως δραστική ουσία την ποζακοναζόλη και τα καψάκια και το διάλυμα Sporanox®, που περιέχουν ως δραστική ουσία την ιτρακοναζόλη. Σε όλες τις περιπτώσεις, εκτιμήθηκε η συνολική ποσότητα της ουσίας ανά όγκο, η συγκέντρωση και η διαλυτότητα της ουσίας κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά από χορήγηση. Τα in vitro δεδομένα συγκρίθηκαν με τα ενδοαυλικά δεδομένα. Αποτελέσματα: Βάσει της συνολικής ποσότητας αλβενδαζόλης ανά όγκο οι γαστρικές εκκρίσεις δεν επηρεάζουν σημαντικά τον όγκο των γαστρικών περιεχομένων κατά τα πρώτα 40 min από τη χορήγηση ενός ποτηριού με νερό. Οι γαστρικές συγκεντρώσεις αλβενδαζόλης ήταν υψηλότερες από τις χορηγηθείσες αλλά παρόμοιες μεταξύ των τεσσάρων χορηγηθέντων εναιωρημάτων. Η γαστρική κένωση των σωματιδίων αλβενδαζόλης ήταν πιο αργή, μετά τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-Control και ABZ-HPMC από ότι μετά τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-IIIA και ABZ-IV. Ο υπερκορεσμός των περιεχομένων του ανώτερου λεπτού εντέρου μετά από τη χορήγηση των εναιωρημάτων ABZ-HPMC, ABZ-IIIA και ABZ-IV σε ενήλικες ήταν περιορισμένος αλλά στατιστικά σημαντικός. Σε αντίθεση με τα εναιωρήματα των λιπιδικών δοσολογικών μονάδων, το εναιώρημα ΑΒΖ-HPMC οδήγησε σε υπεκορεσμό τους πρώτους χρόνους μετά τη χορήγηση. Χρησιμοποιώντας το BioGIT η προσομοίωση της θεωρητικά αναμενόμενης γαστρεντερικής μεταφοράς ήταν επιτυχής (RSD < 12,9%). Tα in vitro δεδομένα με τη διπυριδαμόλη και την κετοκοναζόλη ήταν σε συμφωνία με τα ενδοαυλικά δεδομένα σε ανθρώπους. Επίσης, με το σύστημα BioGIT προσομοιώθηκαν επαρκώς η γαστρεντερική μεταφορά και oι συγκεντρώσεις της αλβενδαζόλης στον ανώτερο εντερικό αυλό. Για την ποζακοναζόλη και την ιτρακοναζόλη, η προσομοίωση του κλάσματος (%) στερεών σωματιδίων στον ανώτερο εντερικό αυλό ήταν επαρκής, ενώ βάσει των μέσων τιμών AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου), οι συγκεντρώσεις είτε προσομοιώθηκαν επαρκώς είτε υπερεκτιμήθηκαν μέχρι και 2,5 φορές. Τις περισσότερες φορές παρατηρήθηκε υπερεκτίμηση του βαθμού υπερκορεσμού των περιεχομένων στον ανώτερο εντερικό αυλό λόγω υψηλής μεταβλητότητας των ενδοαυλικών δεδομένων ή/και υποεκτίμησης της διαλυτότητας κορεσμού.Συμπεράσματα: Το HPMC E5 ακόμα και στην πολύ μικρή ποσότητα που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη όπως και τα λιπιδικά προϊόντα ήταν αποτελεσματικά στην επίτευξη του υπερκορεσμού των περιεχομένων στον ανώτερο εντερικό αυλό με την αλβενδαζόλη, μία ουσία που καθιζάνει με μεγάλη ταχύτητα. Συγκριτικά με το HPMC, η επίδραση των λιπιδικών εκδόχων ήταν καθυστερούμενη και μεταβλητή. Το BioGIT ήταν χρήσιμο για την προσομοίωση της γαστρεντερικής μεταφοράς κατά την 1η ώρα μετά την από του στόματος χορήγηση απλών στερεών δοσολογικών μονάδων και προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες λιπόφιλων ασθενών βάσεων

The Case for Apex Vessels

Apex vessels are an important element of the dissolution scientist’s toolbox and are frequently used in pharmaceutical drug product development settings. However, their use in development has not translated widely into use in the final approved QC method. This article aims to demonstrate the significant benefit of the apex vessel relative to the standard vessel in overcoming coning for formulations which contain dense insoluble excipients. Industrial case studies outline the benefits imparted by the apex vessel such as improved clinical relevance, more robust and discriminatory methods, and streamlined in vitro bridging strategies. Furthermore, to understand the impact of apex vessels produced by different dissolution bath manufacturers, an interlaboratory study was performed across 11 partners which demonstrated minimal differences in dissolution performance between partners when a controlled protocol was executed

Simulation of intraluminal performance of lipophilic weak bases in fasted healthy adults using the DDDPlusTM Artificial Stomach Duodenum model

The majority of newly developed drug molecules exhibit weakly basic characteristics with high lipophilicity. The risk of intraluminal compound precipitation has been studied in vivo and extensively in vitro using advanced dissolution transfer setups mimicking drug transfer from the stomach to the less favorable small-intestinal environment. The present investigation aims to evaluate the usefulness of the recently introduced Artificial Stomach-Duodenum in silico tool in the DDDPlusTM platform (ASD-D+) to simulate intraluminal drug behavior. The weakly basic drugs ketoconazole and dipyridamole were used as model drugs within the ASD-D+ model at two dose levels. The simulated amounts per volume were compared to intraluminal data collected fasted healthy adults. Four different in silico transfer models running on a continuous or a stepwise mode were utilized for the simulations. Each transfer model exhibited different capabilities to simulate observed intraluminal drug presence. Three in silico models overestimated the total drug amount measured in vivo (dissolved and solid), while two models matched the intraluminal drug concentrations. The stepwise model enabled adequate simulations of both drug concentration and total drug. The present investigation highlighted the importance of simulating drug transfer (total drug amount) appropriately within the applied methodology prior to estimating precipitation kinetics. As a future step, optimization of ASD-D+ model would be required to enable continuous simulations of solid/semi-solid dosage forms and enable further evaluation. Lastly, prediction of drug precipitation kinetics following simulation of gastrointestinal transfer may provide mechanistic understanding of drug absorption and appropriate justification of drug formulated parameters within physiologically-based pharmacokinetic models

An in vitro biorelevant gastrointestinal transfer (BioGIT) system for forecasting concentrations in the fasted upper small intestine: Design, implementation, and evaluation

PURPOSE: Design an in vitro methodology for studying gastrointestinal transfer in the fasted state and implement the methodology in vitro by using a biorelevant gastrointestinal transfer system(BioGIT); evaluate the usefulness of BioGIT in predicting luminal concentrations of lipophilic weak bases in the fasted upper small intestine. METHODS: The methodology was designed after modeling existing luminal data. Its implementation in vitro was based on a three compartment setup. Reproducibility of the transfer process was evaluated under conditions where solutions and/or suspensions were present in gastric and/or duodenal compartment and by using ranitidine, dipyridamole, ketoconazole, and posaconazole as model drugs. The transfer process as well as concentrations of dipyridamole, ketoconazole and posaconazole measured in the duodenal compartment were compared with data previously collected in the upper small intestine, after administration of identical preparations/dosage forms to fasted adults. RESULTS: Using BioGIT, the transfer process was performed reproducibly in all cases (RSD b 12.9%); data with dipyridamole and ketoconazole were in line with luminal data in humans. Dipyridamole, ketoconazole and posaconazole concentrations in duodenal compartment were also in line with previously measured concentrations in the fasted upper small intestine of healthy adults. CONCLUSIONS: BioGIT system could be useful for the evaluation of the impact of gastrointestinal transfer on concentrations in the upper intestinal lumen during the first hour, after oral administration of dispersing/solution dosage forms of lipophilic weak bases.publisher: Elsevier articletitle: An in vitro biorelevant gastrointestinal transfer (BioGIT) system for forecasting concentrations in the fasted upper small intestine: Design, implementation, and evaluation journaltitle: European Journal of Pharmaceutical Sciences articlelink: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2015.11.012 content_type: article copyright: Copyright © 2015 Elsevier B.V. All rights reserved.status: publishe

In vitro evaluation of the impact of gastrointestinal transfer on luminal performance of commercially available products of posaconazole and itraconazole using BioGIT

Biorelevant Gastrointestinal Transfer system (BioGIT) has been shown to be useful in reproducing concentrations of drugs in the fasted upper small intestine after their administration in the stomach. In the present investigation, we evaluated the impact of gastrointestinal transfer on luminal performance of commercially available products of two highly lipophilic weak bases, posaconazole (Noxafil® suspension) and itraconazole (Sporanox® hard gelatin capsules and Sporanox® oral solution) by comparing % solid fraction, concentrations and supersaturation in the duodenal compartment of BioGIT with recently reported data in the upper small intestine of healthy adults. BioGIT was useful for estimating the % solid fraction in the upper small intestine, in cases where dissolution during gastric residence was incomplete, i.e. after administration of Noxafil® and Sporanox® capsules, and the precipitated fraction of itraconazole in the upper small intestine after administration of Sporanox® solution; median values in vitro were similar to the luminal values. Based on the values for the area under the concentration vs. time data estimated up to 45min post initiation of the experiment, concentrations in the duodenal compartment of BioGIT were similar to previously measured concentrations in the upper small intestine of healthy adults or they overestimated them by up to 2.5 times. In most cases, supersaturation of contents in the upper small intestine was overestimated, partly due to underestimation of luminal solubility.publisher: Elsevier articletitle: In vitro evaluation of the impact of gastrointestinal transfer on luminal performance of commercially available products of posaconazole and itraconazole using BioGIT journaltitle: International Journal of Pharmaceutics articlelink: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.10.018 content_type: article copyright: © 2016 Elsevier B.V. All rights reserved.status: publishe

Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling of Oral Absorption, pH, and Food Effect in Healthy Volunteers to Drive Alpelisib Formulation Selection

A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) human model for alpelisib, an oral α-specific class I phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor, was established to simulate oral absorption and plasma pharmacokinetics of healthy subjects to allow model-informed drug development. The GastroPlus™ model consisted of an advanced absorption gut model, which was linked to a 2-compartmental model. Systemic clearance and volume of distribution were estimated using population pharmacokinetics (popPK). Various food effect and pH-mediated absorption drug–drug interaction (DDI) scenarios were modeled. In fasted healthy subjects, simulated absorption was lower (ca. 70% for a 300-mg dose) due to pH and bile acid concentration-dependent solubility. Ranitidine showed a significant pH-mediated DDI effect only in the fasted but not fed state. The PBPK model identified that more drug is absorbed in the fed state, and alpelisib intestinal permeability is rate limiting to systemic exposure. Simulations for healthy subject showed a positive food effect with ca. 2-fold increase in plasma Cmax and 1.5-fold increase in AUC0-inf with a meal compared with fasted conditions. The PBPK model was verified using clinical food effect data with pivotal clinical formulation (PCF) and then applied to predict the performance of a commercial formulation (CF) in healthy volunteers. The model successfully predicted the outcome of a clinical bioequivalence study for PCF and CF with included in vitro dissolution data, both fasted and fed state. Estimated predictive errors (based on plasma Cmax, AUC0-t) were equal or below 30%. The alpelisib model for healthy subjects enables future bioequivalence formulation assessments, in fasted, fed, or altered pH conditions. [Figure not available: see fulltext.

Establishing the clinical bioequivalence safe space via physiologically-based population pharmacokinetics absorption modeling. Case study: Fevipiprant/QAW039

Physiologically based pharmacokinetics (PBPK) and absorption modeling has increasingly been implemented for biopharmaceutics applications to define the bioequivalence safe space for drug product quality attributes such as dissolution. For fevipiprant/QAW039, PBPK analyses were performed to assess the impact of in vitro dissolution on the in vivo PK performance of immediate release (IR) film coated tablets during development and scaling-up to commercial scale. A fevipiprant dissolution safe space was established using observed clinical intravenous and oral PK data from bioequivalent and non-bioequivalent formulations. Quality control tablet dissolution profiles were used as GastroPlusTM model inputs to estimate the in vivo dissolution in the GI tract, and to predict human exposure. The model was used to evaluate the intraluminal performance of the dosage forms and to determine the absorption rate limits for the 450 mg dose. The predictive model performance was demonstrated for various oral dosage forms (150‒500 mg), including the non-bioequivalent batches in fasted healthy adults. To define the dissolution safe space boundaries at 450 mg, simulations were performed using theoretical dissolution profiles. A specification of Q=80% dissolved after 60 min for an IR oral solid dosage form reflected the limitations of the safe space. The dissolution profile of the 450 mg commercial-scale batch was within a dissolution region where bioequivalence is anticipated, not near an edge of failure for dissolution, providing additional confidence to the proposed acceptance criteria. Thus, the PBPK dissolution safe space allowed for a wider than 10% dissolution difference for bioequivalent batches, superseding f2 similarity analyses