Infectious Tolerance: Human CD25+ Regulatory T Cells Convey Suppressor Activity to Conventional CD4+ T Helper Cells

Regulatory CD4+CD25+ T cells (Treg) are mandatory for maintaining immunologic self-tolerance. We demonstrate that the cell-cell contact–mediated suppression of conventional CD4+ T cells by human CD25+ Treg cells is fixation resistant, independent from membrane-bound TGF-β but requires activation and protein synthesis of CD25+ Treg cells. Coactivation of CD25+ Treg cells with Treg cell–depleted CD4+ T cells results in anergized CD4+ T cells that in turn inhibit the activation of conventional, freshly isolated CD4+ T helper (Th) cells. This infectious suppressive activity, transferred from CD25+ Treg cells via cell contact, is cell contact–independent and partially mediated by soluble transforming growth factor (TGF)-β. The induction of suppressive properties in conventional CD4+ Th cells represents a mechanism underlying the phenomenon of infectious tolerance. This explains previously published conflicting data on the role of TGF-β in CD25+ Treg cell–induced immunosuppression

Modulation of Contact Sensitivity Responses by Bacterial Superantigen

Superantigens are potent modulators of the immune system, especially T cells. Therefore, we determined the influence of superantigens on the T-cell-mediated immune response, contact sensitivity. We chose the combination of staphylococcal enterotoxin B (SEB) as superantigen and 2,4-dinitrofluorbenzene (DNFB) as the contact sensitizer, because in BALB/c mice SEB reacts almost exclusively with Vβ8+ T cells, and these cells are capable of transferring contact sensitivity to DNFB from sensitized donors to naive syngeneic recipients. Pretreatment with a single intradermal injection of 50 ng SEB 24 h before DNFB exposure at the same site on the lower abdomen enhanced the induction of contact sensitivity: its intradermal injection permitted sensitization with non-sensitizing concentrations of DNFB as assessed by ear swelling responses after challenge with DNFR. In contrast, pretreatment with repeated intradermal injections of 50 ng SEB every other day over at least 1 week inhibited the induction of contact sensitivity following sensitization. The enhancing effect of SEB may be explained by the creation of a proinflammatory milieu in the skin after a single intradermal injection of the bacterial toxin, whereas the inhibitory effect may be due to tolerization of Vβ8+ T cells. The data indicate that products of skin-colonizing bacteria that can serve as superantigens are able to augment or inhibit the development of contact sensitivity

A TNF-α Promoter Polymorphism Is Associated with Juvenile Onset Psoriasis and Psoriatic Arthritis

Tumor necrosis factor-α is considered to be one of the important mediators in the pathogenesis of psoriasis. A strong association of juvenile onset psoriasis with the major histocompatibility complex encoded HLA-Cw6 antigen has been reported but it is unclear whether Cw6 itself or a closely linked gene is involved in the pathogenesis. This study has focused on the association of promoter polymorphisms of the major histocompatibility complex encoded tumor necrosis factor-α gene with psoriasis and psoriatic arthritis. Tumor necrosis factor-α promoter polymorphisms were sought by sequence-specific oligonucleotide hybridization and by direct sequencing in Caucasian patients with juvenile onset psoriasis and with psoriatic arthritis and in healthy controls. A mutation at position −238 of the tumor necrosis factor-α promoter was present in 23 of 60 patients (38%; p < 0.0001; Pcorr < 0.008) with juvenile onset psoriasis and in 20 of 62 patients (32%; p < 0.0003; Pcorr < 0.03) with psoriatic arthritis, compared with seven of 99 (7%) Caucasian controls. There was a marked increase of homozygotes for this mutation in the psoriasis group. Another mutation at position −308 was found in similar proportions of patients and controls. Our study shows a strong association of the tumor necrosis factor-α promoter polymorphism at position −238 with psoriasis and psoriatic arthritis. Our findings suggest that this promoter polymorphism itself or a gene in linkage disequilibrium with tumor necrosis factor-α predispose to the development of psoriasis

Interleukin 1α Promotes Th1 Differentiation and Inhibits Disease Progression in Leishmania major–susceptible BALB/c Mice

Protective immunity against pathogens such as Leishmania major is mediated by interleukin (IL)-12–dependent Th1-immunity. We have shown previously that skin-dendritic cells (DCs) from both resistant C57BL/6 and susceptible BALB/c mice release IL-12 when infected with L. major, and infected BALB/c DCs effectively vaccinate against leishmaniasis. To determine if cytokines other than IL-12 might influence disease outcome, we surveyed DCs from both strains for production of a variety of cytokines. Skin-DCs produced significantly less IL-1α in response to lipopolysaccharide/interferon γ or L. major when expanded from BALB/c as compared with C57BL/6 mice. In addition, IL-1α mRNA accumulation in lymph nodes of L. major–infected BALB/c mice was ∼3-fold lower than that in C57BL/6 mice. Local injections of IL-1α during the first 3 d after infection led to dramatic, persistent reductions in lesion sizes. In L. major–infected BALB/c mice, IL-1α administration resulted in increased Th1- and strikingly decreased Th2-cytokine production. IL-1α and IL-12 treatments were similarly effective, and IL-1α efficacy was strictly IL-12 dependent. These data indicate that transient local administration of IL-1α acts in conjunction with IL-12 to influence Th-development in cutaneous leishmaniasis and prevents disease progression in susceptible BALB/c mice, perhaps by enhancing DC-induced Th1-education. Differential production of IL-1 by C57BL/6 and BALB/c mice may provide a partial explanation for the disparate outcomes of infection in these mouse strains

The Chemical Evolution of the La0.6Sr0.4CoO3−δ Surface Under SOFC Operating Conditions and Its Implications for Electrochemical Oxygen Exchange Activity

© The Author(s) 2018Owing to its extraordinary high activity for catalysing the oxygen exchange reaction, strontium doped LaCoO3 (LSC) is one of the most promising materials for solid oxide fuel cell (SOFC) cathodes. However, under SOFC operating conditions this material suffers from performance degradation. This loss of electrochemical activity has been extensively studied in the past and an accumulation of strontium at the LSC surface has been shown to be responsible for most of the degradation effects. The present study sheds further light onto LSC surface changes also occurring under SOFC operating conditions. In-situ near ambient pressure X-ray photoelectron spectroscopy measurements were conducted at temperatures between 400 and 790 °C. Simultaneously, electrochemical impedance measurements were performed to characterise the catalytic activity of the LSC electrode surface for O2 reduction. This combination allowed a correlation of the loss in electro-catalytic activity with the appearance of an additional La-containing Sr-oxide species at the LSC surface. This additional Sr-oxide species preferentially covers electrochemically active Co sites at the surface, and thus very effectively decreases the oxygen exchange performance of LSC. Formation of precipitates, in contrast, was found to play a less important role for the electrochemical degradation of LSC.Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)212921411

Novel multiple sclerosis susceptibility loci implicated in epigenetic regulation.

We conducted a genome-wide association study (GWAS) on multiple sclerosis (MS) susceptibility in German cohorts with 4888 cases and 10,395 controls. In addition to associations within the major histocompatibility complex (MHC) region, 15 non-MHC loci reached genome-wide significance. Four of these loci are novel MS susceptibility loci. They map to the genes L3MBTL3, MAZ, ERG, and SHMT1. The lead variant at SHMT1 was replicated in an independent Sardinian cohort. Products of the genes L3MBTL3, MAZ, and ERG play important roles in immune cell regulation. SHMT1 encodes a serine hydroxymethyltransferase catalyzing the transfer of a carbon unit to the folate cycle. This reaction is required for regulation of methylation homeostasis, which is important for establishment and maintenance of epigenetic signatures. Our GWAS approach in a defined population with limited genetic substructure detected associations not found in larger, more heterogeneous cohorts, thus providing new clues regarding MS pathogenesis

Über Konstruktionsgrammatik, sprachliches Lernen und Mehrsprachigkeit

In den letzten Jahren und Jahrzehnten wurden in der Sprachtheorie neue Forschungsansätze entwickelt, die unter den Labels der Konstruktionsgrammatik (KG, engl. CxG) und der Kognitiven Linguistik (KL, engl. CL) bekannt geworden sind. Die Gemeinsamkeit dieser beiden Theorien(-bündel) besteht darin, dass sie die Postulate des sprachwissenschaftlichen Mainstreams Chomskyscher Prägung und dessen Konzepte der Universalgrammatik, des Nativismus und des Spracherwerbs ablehnen. In diesem Sinne haben sich einige der Hauptvertreter der KG wie Adele Goldberg, William Croft, Michael Tomasello immer wieder dezidiert geäußert. Sie gehen davon aus, dass Sprache und Sprachen in der sozialen Interaktion funktionieren und erklärt werden können. Zentraler Gedanke dieser neuen Forschungsansätze ist der enge Zusammenhang zwischen Kognition und Sprache und die Einbettung der Sprache in die kulturelle Entwicklung. Dabei spielen Konzepte wie Kooperation und Interaktion eine wesentliche Rolle. Konstruktionsgrammatik und Kognitive Linguistik stimmen dabei in folgenden Prämissen überein: - Sprache ist keine autonome Fähigkeit oder Instanz, sondern beruht vielmehr auf allgemeinen kognitiven Fähigkeiten; - sprachliches Wissen ergibt sich aus dem Sprachgebrauch (engl. 'usage-based'); - grammatische Strukturen sind das Ergebnis menschlicher Konzeptualisierungs-prozesse (siehe auch Ziem & Lasch 2013: 2). Die Konstruktionsgrammatik stellt sich weiter das Ziel, ein umfassendes Modell sprachlicher Strukturen zu entwickeln. „Anders als in transformationsgrammatischen Ansätzen geht die Konstruktionsgrammatik dabei von einer ‚monostratalen’ und oberflächenorientierten Grammatik aus; das heißt insbesondere, dass keine sprachlichen Tiefenstrukturen und abstrakten, formal-universalen Einheiten oder (Transformations-)Regeln angesetzt werden zur Erklärung, wie eine Grammatik ‚funktioniert’. Stattdessen gelten neben lexikalischen Elementen auch grammatische Strukturen als bedeutungstragende Einheiten. Solche so genannten Konstruktionen – konventionalisierte und nicht-kompositionelle Form-Bedeutungspaare verschiedenen Abstraktionsgrades – bilden den zentralen Untersuchungsgegenstand der Konstruktionsgrammatik“ (Ziem & Lasch 2013: 1). Die KG postuliert sprachliche Einheiten, d.h. sogenannte Konstruktionen, die als Form-Bedeutungspaare den Status von sozial geteiltem Wissen haben und somit das – immer nur vorläufige – Ergebnis von Konventionalisierungsprozessen innerhalb einer bestimmten Sprachgemeinschaft sind. Bei Konstruktionen handelt es sich um kognitive Verfestigungen (engl. entrenchment) im sozialen Wissen von SprachbenutzerInnen. In ihrem ersten Buch (1995) sieht Goldberg die Nicht-Kompositionalität als eine definitorische Eigenschaft von Konstruktionen. Damit ist gemeint, dass die Bedeutung einer Konstruktion sich nicht aus der Bedeutung der einzelnen Konstituenten der Konstruktion ableiten lässt. In ihrem späteren Werk (2006) bildet dieses Charakteristikum kein obligatorisches Prinzip mehr, um von Konstruktionen zu reden, solange diese Strukturen in einer Sprache fest verankert sind, d.h. mit genug Frequenz vorkommen. Das konstruktionistische Modell postuliert, dass die Gesamtheit an Konstruktionen einer Sprache in einem strukturierten Inventar organisiert ist. Konstruktionen ergeben sich aus Generalisierungs- und Schematisierungsprozessen und haben schon auf der abstrakten Ebene eine eigene Bedeutung. Im deutschsprachigen Raum ist die Beschäftigung mit Konstruktionsgrammatik ein relativ rezentes Phänomen. Innerhalb von kaum mehr als zehn Jahren avancierte sie zu einem vielversprechenden Forschungsansatz , bei dem deutliche Überschneidungsbereiche mit anderen Forschungsansätzen auszumachen sind. So haben die intensiven Debatten um die Erforschung von Mündlichkeit (vs. Schriftlichkeit) und von sprachlicher Interaktion in Form von korpusbasierter Gesprächs-/Konversations-/Dialoganalyse, wie sie sich seit den 1980er Jahren etabliert haben, nicht nur den Blick für die diesen Datenbereichen angemessenen theoretischen und methodologischen Konzepte geschärft, sondern auch das Nachdenken über das Selbstverständnis von Sprachwissenschaft und Sprachtheorie befördert, exemplarisch ausgedrückt durch das Postulat von Peter Auer (2005) einer „realistischen Sprachwissenschaft“. In diesem Sinne zeigte Auer in seiner Studie über „Online-Syntax“ auf, wie kognitive Verarbeitungsprozeduren in der Interaktion, soziale und sprachliche Verhältnisse in der Kommunikation und (die Herausbildung) sprachliche(r) Strukturen ineinandergreifen und in einem kohärenten theoretischen Rahmen analysiert und interpretiert werden können. Gemeinsam ist den verschiedenen Forschungsansätzen der KG und der interaktionalen Linguistik (IL), dass sie ihre Daten aus dem realen Gebrauch von Sprache beziehen und sich deshalb als ‚gebrauchsbasiert’ (‚usage-based’) definieren. Dem gebrauchsbasierten Ansatz folgend teilen KG und IL über einen gemeinsamen Gegenstandsbereich hinaus auch zentrale linguistische Erkenntnisinteressen; ihnen geht es gleichermaßen um einen nicht-reduktionistischen Sprachzugang, der sich nicht auf kontextfreie Beschreibungen und Erklärungen sprachlicher Phänomene beschränkt. Was aber unterscheidet diese beiden Forschungsansätze? Dieser Frage nachzugehen stellt einen Schwerpunkt dieses Bandes dar. Ziel dieses Schwerpunkts wäre, die Spezifik dieser beiden Forschungsansätze herauszuarbeiten, um besser zu verstehen, welche Wege der Beschreibung und Erkenntnis sie erlauben. Folgende Fragestellungen können behandelt werden: - Inwiefern tragen verfestigte Konstruktionen zur sozialen Interaktion bei? - Wie lassen sich Konstruktionen, die in der Interaktion entstehen, erfassen und beschreiben? Konstruktionsgrammatische Forschungen erstrecken sich bislang in ihrer überragenden Mehrzahl auf einzelsprachliche Phänomene, überwiegend des Englischen, in wachsender Zahl des Deutschen (vgl. Fußnote 1), in sehr geringer Zahl auf romanische Sprachen (Bouveret/Legallois 2012, De Knop/Mollica 2013, Legallois/François 2008) und nur selten auf Sprachen anderer Sprachfamilien. Dabei fällt auf, dass absichtlich oder unabsichtlich ein monolingualer Beschreibungsmodus gewählt wird und das Faktum der Mehrsprachigkeit weitestgehend unberücksichtigt bleibt. Konstruktionsgrammatische Untersuchungen zur Sprachpraxis und zu sprachlichen Lernprozessen von zwei-/mehrsprachigen Personen stehen noch am Anfang. Als eine der ersten Studien knüpft auch Haberzettl (2007) an Erkenntnisse Tomasellos und insbesondere an die Forschungen von Wong-Fillmore (1976) an, ohne sich allerdings schon auf eine eigene empirische Basis stützen zu können. Erste empirisch gestützte Untersuchungen sind in De Knop & Gilquin (2016) zu finden, und Arbeiten wie die von Wasserscheidt (2015) im slawistischen Kontext und Streb (2016) im romanistischen Kontext zeugen davon, dass sich konstruktionsgrammatische Forschungsansätze nun auch bilingualer Sprachpraxis bzw. der Mehrsprachigkeit annehmen. Der zweite Schwerpunkt des Bandes soll somit darin bestehen zu diskutieren, in welcher Weise die Konstruktionsgrammatik im Kontext mehrsprachiger Sprachpraxis und des Sprachenlernens produktiv zu machen ist. So werden unter anderem folgende Fragestellungen im Mittelpunkt stehen: - Bieten z.B. solche als Fossilisierung bezeichneten Prozesse oder Interlanguage-Phänomene eine Datenbasis für konstruktionsgrammatische Beschreibungen? - Besitzen Lerner einer Fremdsprache schon fremde Konstruktionen? - Wenn anzunehmen ist, dass Konstruktionen in der Erstsprache in Konkurrenz zu denen in der Fremdsprache stehen, inwiefern beeinflussen dann L1-Konstruktionen das Erlernen der Fremdsprachenkonstruktionen? - Welche Fremdkonstruktionen sollen Teil des zu erlernenden Inventars werde