Adenosine-regulated mechanisms in the pathogenesis of ventilation disorders in patients with pulmonary tuberculosis

Uncovering involvement of the purinergic system in the pathogenesis of ventilation disorders (VD) may provide additional information about the pathophysiological mechanisms leading to the development of VD in pulmonary tuberculosis (PT). The aim was to identify a relationship between the parameters of adenosine metabolism, inflammatory response and altered ventilation metabolism in PT patients. Materials and methods. Obstructive and mixed PT patients were assigned to subgroups with/without VD for assessing adenosine deaminase activity (ADA-1, 2) in serum, mononuclear cells, neutrophils; ecto-5’-nucleotidase (ecto-5’-NT); CD26 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4), phagocyte oxidative burst measured by NO generation. Results. PT patients showed decreased ADA-1 and CD26 (DPP-4), but increased ADA-2. Elevated intracellular adenosine concentration was found in mononuclear cells in patients lacking VD, whereas patients with mixed and obstructive VD — had it in neutrophils. Mononuclear cells of patients with PT lacking VD as well as with obstructive VD type had decreased NO3– concentration. Neutrophil hyperactivity was recorded in all groups of PT patients. Patients with PT lacking VD as well as with mixed VD type showed that the parameters of external respiration were associated with activity of extra-/intracellular ADA, whereas obstructive VD was caused by excessive formation of serum adenosine. Changes in respiratory function in PT were associated with decreased level of serum NO radicals, impaired nitrogen-dependent bactericidal phagocyte activity, and overproduced neutrophil oxygen radicals. Conclusion. Purinergic regulation is involved in regulating inflammatory and compensatory processes in PT patients as well as impaired ventilation efficiency. The most severe respiratory disorders observed in PT patients with mixed VD type are associated with the most prominent changes in nucleotidase activity, particularly ecto-ADA-2 and DPP-4/CD26

Ferutinin Induces Membrane Depolarization, Permeability Transition Pore Formation, and Respiration Uncoupling in Isolated Rat Liver Mitochondria by Stimulation of Ca 2+ -Permeability

It is well known that the terpenoid ferutinin (4-oxy-6-(4-oxybenzoyloxy) dauc-8,9-en), isolated from the plant Ferula tenuisecta, considerably increases the permeability of artificial and cellular membranes to Ca2+-ions and produces apoptotic cell death in different cell lines in a mitochondria-dependent manner. The present study was designed for further evaluation of the mechanism(s) of mitochondrial effects of ferutinin using isolated rat liver mitochondria. Our findings provide evidence for ferutinin at concentrations of 5–27 µM to decrease state 3 respiration and the acceptor control ratio in the case of glutamate/malate as substrates. Ferutinin alone (10–60 µM) also dose-dependently dissipated membrane potential. In the presence of Ca2+-ions, ferutinin (10–60 µM) induced considerable depolarization of the inner mitochondrial membrane, which was partially inhibited by EGTA, and permeability transition pore formation, which was diminished partly by cyclosporin A, and did not influence markedly the effect of Ca2+ on mitochondrial respiration. Ruthenium Red, a specific inhibitor of mitochondrial calcium uniporter, completely inhibited Ca2+ -induced mitochondria swelling and membrane depolarization, but did not affect markedly the stimulation of these Ca2+-dependent processes by ferutinin. We concluded that the mitochondrial effects of ferutinin might be primarily induced by stimulation of mitochondrial membrane Ca2+-permeability, but other mechanisms, such as driving of univalent cations, might be involved

Матриксные металлопротеиназы в патогенезе вентиляционных нарушений респираторной системы у больных с хроническими формами туберкулеза легких

The imbalance in matrix metalloproteinase (MMP)/inhibitors system leads to degradation of extracellular matrix of connective tissue and pathological remodeling forming the morphological basis for respiratory dysfunction.The objective: to study the relationship between parameters of MMP/inhibitors system in blood and parameters of ventilation and gas exchange disorders in patients with chronic pulmonary tuberculosis (PTB).Subjects and Methods. Patients with the verified diagnosis of tuberculoma (n = 45) and fibrous-cavernous pulmonary tuberculosis (n = 85) were examined. All patients underwent computed tomography of the chest and assessment of respiratory function. Serum concentrations of MMP-1, -3, -8, -9 and their inhibitors TIMP-1 and α2-macroglobulin (MG) were tested by ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Statistica 7.0 and an ANCOVA model were used for statistical analysis which considered the diagnosis and smoking status as factors, and the respiratory function parameters were considered as covariates.Results. In pulmonary tuberculosis patients, the concentrations of MMP-9 and MMP-8 in the blood correlated with extension of lung parenchyma lesions when compared to tuberculomas and fibro-cavernous tuberculosis, MMP-9 and TIMP-1 with changes in lung volumes (R2 = 0.60 and 0.80; p = 0.001), and MMP-8 correlated with functional disorders of gas exchange (R2 = 0.60 and 0.80; p = 0.001). Changes in MMP-1, MMP-3, and α2-MG (R2 = 0.60 and 0.80; p = 0.45) did not correlate with extension of lung parenchymal lesions and decreased lung function.Дисбаланс в системе матриксные металлопротеиназы (ММП) / ингибиторы приводит к деградации внеклеточного матрикса соединительной ткани и патологическому ремоделированию, формируя морфологическую основу для нарушений функции внешнего дыхания (ФВД).Цель исследования: изучить взаимосвязь показателей системы ММП/ингибиторы в крови с показателями вентиляционно-газообменных нарушений у пациентов с хронически текущим туберкулезом легких (ТЛ).Материалы и методы. Обследованы больные с верифицированным диагнозом «туберкулема» (n = 45) и «фиброзно-кавернозный ТЛ» (n = 85). Всем пациентам проведены компьютерная томография органов грудной клетки, оценка ФВД. В сыворотке крови определяли концентрации ММП-1, -3, -8, -9 и их ингибиторов ТИМП-1 и α2-макроглобулина (МГ) методом ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Для статистического анализа применяли Statistica 7.0 и модель ковариационного анализа, в которой в качестве факторов рассматривались диагноз и статус курения, а в качестве ковариат ‒ показатели ФВД.Результаты. У больных ТЛ концентрации ММП-9 и ММП-8 в крови коррелируют с объемом поражения легочной паренхимы при сравнении туберкулем и фибронзо-кавернозного туберкулеза, ММП-9 и ТИМП-1 ‒ с изменениями легочных объемов (R2 = 0,60 и 0,80; p = 0,001), ММП-8 ‒ с функциональными нарушениями газообмена (R2 = 0,60 и 0,80; p = 0,001). Изменения ММП-1, ММП-3 и α2-МГ (R2 = 0,60 и 0,80; p = 0,45) не коррелируют с объемом поражения легочной паренхимы и со снижением функции легких

Взаимосвязь функциональных нарушений респираторной системы со структурными изменениями в легких по данным компьютерной томографии у больных туберкулезом легких в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

The aim of the study was to evaluate structural changes in the lung tissue in patients with pulmonary tuberculosis (TB) and coexisting obstructive pulmonary disease (COPD) using highresolution computed tomography (HRCT) and to analyze an influence of CT lesions on the lung function.Materials and methods. One hundred and sixteen TB patients were involved. HRCT with Nodule Analysis and Lung Volume Analysis additional soft ware, spirometry, body plethysmography and measurement of diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide were performed in all patients. We used descriptive statistics and Spearman’s correlation analysis.Results. Patients with TB + COPD (n = 23) had extensive (> 3 lung segments) specific changes in the lungs more likely than patients without COPD (n = 93): 83% and 44%, respectively; p < 0.05. Patients with TB + COPD also had higher total volume of TB lesions (p < 0.05) and emphysema (61 and 30%, respectively; p < 0.05) on CT scans. Patients with TB + COPD had panlobular emphysema (17%) more often than other variants of emphysema. Patients without COPD had predominantly centrilobular emphysema (13%); panlobular emphysema was seen in a few cases (2%). Ventilation and gas exchange parameters were related to the volume of TB lesions on CT scans. An increase in emphysema volume on CT scans negatively affected the airflow limitation in all patients and deteriorated lung hyperinflation and lung diffusing capacity in patients with TB + COPD.Conclusions. TBspecific pulmonary lesions were significantly more prominent inpatients with TB + COPD. TBspecific pulmonary lesions could worsen ventilation and gas exchange. More extended emphysema on CT scans could worsen bronchial obstruction in all patients, deteriorate lung hyperinflation and diffusing capacity in patients with TB + COPD.Заболеваемость хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) неуклонно растет, а т. к. курят или курили большинство пациентов с туберкулезом легких (ТЛ), специфический процесс все чаще развивается на фоне ХОБЛ. Хотя компьютерная томография (КТ) является ведущим методом визуализации ТЛ, структурные изменения легких, вызванные сопутствующей ХОБЛ, недооцениваются.Целью явилось выявление особенностей специфических и эмфизематозных изменений легких у больных ТЛ в сочетании с ХОБЛ по данным КТ и их влияния на функциональные возможности системы дыхания.Материалы и методы. В исследование включены пациенты с ТЛ (n = 116), которым было выполнено функциональное исследование внешнего дыхания (спирометрия, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности легких) и КТ грудной клетки с дополнительным анализом изменений легких с помощью программ Nodule Analysis и Lung Volume Analysis. Использовались описательная статистика и корреляционный анализ Спирмена.Результаты. У пациентов с ТЛ и ХОБЛ (n = 23) чаще встречались распространенные специфические изменения (> 3 сегментов), чем у пациентов без ХОБЛ (n = 93) (83 и 44 %; p < 0,05), больше суммарные объемы фокусов и распада (p < 0,05), чаще выявлялись эмфизематозные изменения (61 и 30 %; p < 0,05). У пациентов с ТЛ и ХОБЛ преобладал смешанный (26 %) и наиболее тяжелый панлобулярный (17 %) тип эмфиземы. У пациентов без ХОБЛ чаще встречался центрилобулярный вариант (13 %), панлобулярный визуализирован в единичных случаях (2 %). Выявлена зависимость параметров вентиляции и легочного газообмена от объемных характеристик специфических из менений. Увеличение объема эмфизематозных изменений оказывало негативное влияние на проходимость дыхательных путей у всех групп пациентов, а у больных с ХОБЛ вызывало увеличение гиперинфляции легких и ухудшение легочного газообмена.Заключение. При сочетании ТЛ с ХОБЛ встречается достоверно больший объем специфического поражения и деструкции. Специфические изменения у больных ТЛ и ХОБЛ ухудшают состояние легочного газообмена. Увеличение объема эмфизематозных изменений приводит к ухудшению проходимости дыхательных путей как у пациентов с ТЛ в сочетании с ХОБЛ, так и без, а также к увеличению гиперинфляции легких и ухудшению легочного газообмена у больных с ТЛ и ХОБЛ

Вентиляционная и газообменная функции легких у больных с локальными формами туберкулеза легких

Summary. The aim of the study was to evaluate pulmonary function in patients with local forms of pulmonary tuberculosis. Ninety three patients with pulmonary tuberculosis and lesion extension ≥ 3 lung segments according to results of lung computed tomography (CT) were included in the study, of them, 21 patients with pulmonary infiltrates, 44 patients with tuberculoma, and 28 patients with cavitation. Spirometry, body plethysmography, measurement of single-breathe diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide were performed in all the patients, additionally, perfusion scintigraphy of the lungs was performed in subgroup of 31 patients. Only 21 patients (23 %) had airflow limitation; 24 patients (26 %) had lung hyperinflation with residual volume 140 to 199 % pred. Most of patients (87 %) had reduced lung diffusion capacity; 6 patients with normal diffusion had decreased transfer-coefficient. Spearman's correlation analysis showed significant relationship between ventilation disorders and morphological features of lung lesions in CT scans. Diffusion capacity was significantly associated with morphological disorders of the lungs and with pulmonary capillary blood flow disorders according to perfusion scintigraphy results

Очень ранний клинический ответ при лечении ингибитором янус-киназ тофацитинибом у больных активным ревматоидным артритом: динамика боли и элементов центральной сенситизации

Janus kinase (JK) inhibitors block the intracellular signaling pathways that are responsible for the synthesis of proinflammatory cytokines and mediators, which in turn cause the activation of pain receptors and central sensitization (CS). It is suggested that JK inhibitors can rapidly eliminate pain and reduce the severity of CS.Objective: to evaluate the effect of the JK inhibitor tofacitinib (TOFA) on the intensity of pain and the signs of CS in patients with active rheumatoid arthritis (RA) at 7 and 28 days after therapy initiation.Patients and methods. A study group consisted of 39 patients (79.5% female) (mean age 50.9±11.1 years) with RA (DAS28 5.8±0.6). Of these, 89.7% were seropositive for rheumatoid factor; 82.0% took methotrexate and 18.0% received leflunomide. All the patients were prescribed TOFA 5 mg twice daily due to the inefficacy or intolerance of biological agents. The investigators estimated pain intensity using a Brief Pain Inventory (BPI), rated the presence of a neuropathic pain component (NPC) with the PainDETECT questionnaire, and assessed the signs of CS with the Central Sensitization Inventory (CSI) during the first 4 weeks after TOFA administration.Results and discussion. The patients initially experienced moderate or severe pain (the mean scores of 5.33±2.51 on the numerical rating scale (NRS) included in BPI); 53.8% had signs of CS (CSI scores of ≥40); 17.9% had signs of a NPC (PainDETECT scores of >18). Already on day 7 after the start of TOFA administration, there was a statistically significant decrease in the mean NRS pain intensity scores to 4.06±2.2 (p=0.01) and by 29.4±17.9%, as shown by the patient's assessment of the analgesic effect of therapy (BPI), as well as the severity of CS, namely a decrease in the mean NRS pain score to 35.9±11.2 (p=0.01). On 28 days, the effect became better: there was a reduction in the level of NRS pain to 2.32±1.57 (p<0.001), in pain according to the patient's assessment of the analgesic effect of therapy to 43.6±29.6%; in the median PainDETECT score to 2.5 [0; 8.7] (p<0.001); and in CSI scores to an average of 26.4±13.9 (p <0.001). No serious adverse reactions were noted.TOFA has a rapid analgesic effect, which allows it to be considered as a chooser for pathogenetic therapy in patients with active RA and severe pain, especially in the presence of CS signs and secondary fibromyalgia. Undoubtedly, large-scale, long-term controlled studies with a wider range of estimated parameters are required to clarify the therapeutic potential of TOFA in this patient category. The limitation of this investigation was its open observer design pattern.Conclusion. The use of the JK inhibitor TOFA can achieve a rapid analgesic effect, inter alia due to its effect on CS and NPC.Ингибиторы янус-киназ (ЯК) блокируют внутриклеточные сигнальные пути, отвечающие за синтез провоспалительных цитокинов и медиаторов, которые, в свою очередь, вызывают активацию болевых рецепторов и развитие центральной сенситизации (ЦС). Предполагается, что ингибиторы ЯК могут быстро устранять боль и уменьшать выраженность ЦС.Цель исследования – оценить влияние ингибитора ЯК тофацитиниба (ТОФА) на выраженность боли и признаки ЦС у больных активным ревматоидным артритом (РА) через 7 и 28 дней после начала терапии.Пациенты и методы. Исследуемую группу составили 39 больных РА (средний возраст 50,9±11,1 года, 79,5% женщин), DAS28 – 5,8±0,6. Из них 89,7% были серопозитивными по ревматоидному фактору, 82,0% получали метотрексат и 18,0% – лефлуномид. Всем пациентам был назначен ТОФА 5 мг 2 раза в день в связи с неэффективностью или непереносимостью генно-инженерных биологических препаратов. Оценивались выраженность боли с помощью опросника BPI (Brief Pain Inventory), наличие невропатического компонента боли (НКБ) с помощью опросника PainDETECT и признаков ЦС с помощью опросника CSI (Central Sensitization Inventory) в первые 4 нед после назначения ТОФА.Результаты и обсуждение. Пациенты исходно испытывали умеренную или выраженную боль (в среднем 5,33±2,51 по числовой рейтинговой шкале – ЧРШ, включенной в BPI), 53,8% имели признаки ЦС (CSI ≥40), 17,9% – признаки НКБ (PainDETECT >18). Уже через 7 дней после начала приема ТОФА отмечалось статистически значимое снижение интенсивности боли в среднем до 4,06±2,2 по ЧРШ (р=0,01) и на 29,4±17,9% по оценке анальгетического эффекта терапии пациентом (BPI), а также выраженности ЦС – уменьшение значения CSI в среднем до 35,9±11,2 (р=0,01). Через 28 дней эффект усилился: наблюдалось снижение уровня боли по ЧРШ до 2,32±1,57 (р<0,001), боли по оценке анальгетического эффекта терапии пациентом до 43,6±29,6%, медианы значения PainDETECT до 2,5 [0; 8,7] (р<0,001), показателя CSI в среднем до 26,4±13,9 (р<0,001). Серьезных неблагоприятных реакций не отмечено. ТОФА обладает быстрым анальгетическим эффектом, что позволяет рассматривать его как средство выбора при проведении патогенетической терапии у больных активным РА с выраженной болью, особенно при наличии признаков ЦС и вторичной фибромиалгии. Несомненно, требуются большие по масштабу длительные контролируемые исследования с более широким кругом оцениваемых параметров для уточнения лечебного потенциала ТОФА у этой категории пациентов. Ограничением настоящего исследования явился его открытый наблюдательный характер.Заключение. Использование ингибитора ЯК ТОФА позволяет достичь быстрого анальгетического эффекта, в том числе за счет влияния на ЦС и НКБ