Routine gastric residual volume measurement and energy target achievement in the PICU: A comparison study

Critically ill children frequently fail to achieve adequate energy intake and some care practices, such as the measurement of gastric residual volume (GRV) may contribute to this problem. We compared outcomes in two similar European Pediatric Intensive Care Units (PICUs): one which routinely measures GRV (PICU-GRV) to one unit that does not (PICU-noGRV). An observational pilot comparison study was undertaken. 87 children were included in the study, 42 (PICU-GRV) and 45 (PICU-noGRV). There were no significant differences in the percentage of energy targets achieved in the first four days of PICU admission although PICU-noGRV showed more consistent delivery of median (and IQR) energy targets, and less under and over feeding for PICU-GRV and PICU-noGRV Day 1 37 (14-72) vs 44 (0-100); Day 2 97 (53-126) vs 100 (100-100), Day 3 84 (45-112) vs 100 (100-100) , Day 4 101 (63-124) vs 100 (100-100). The incidence of vomiting was higher in PICU-GRV. No necrotising enterocolitis was confirmed in either unit and ventilator acquired pneumonia rates were not significantly different (7.01 vs 12 5.31 per 1000 ventilator days; p=0.70) between PICU-GRV and PICU-noGRV units. Conclusions: The practice of routine gastric residual measurement did not significantly impair energy targets in the first four days of PICU admission. However, not measuring GRV did not increase vomiting, ventilator acquired pneumonia or necrotising enterocolitis, which is the main reason clinicians cite for measuring GRV. What is known?•The practice of routinely measuring gastric residual volume is widespread in critical care units•This practice is increasingly being questioned in critically ill patients, both as a practice that increases •the likelihood of delivering inadequate enteral nutrition amounts and as a tool to assess feeding tolerance What is new? •Not routinely measuring gastric residual volume did not increase adverse events of ventilator acquired pneumonia, necrotising enterocolitis or vomiting •In the first four days of PICU stay, energy target achievement was not significantly different, but the rates of under and over feeding were higher in the routine GRV measurement uni

Targeted antiangiogenic agents in combination with cytotoxic chemotherapy in preclinical and clinical studies in sarcoma

Sarcomas are a heterogeneous group of mesenchymal malignancies. In recent years, studies have demonstrated that inhibition of angiogenic pathways or disruption of established vasculature can attenuate the growth of sarcomas. However, when used as monotherapy in the clinical setting, these targeted antiangiogenic agents have only provided modest survival benefits in some sarcoma subtypes, and have not been efficacious in others. Preclinical and early clinical data suggest that the addition of conventional chemotherapy to antiangiogenic agents may lead to more effective therapies for patients with these tumors. In the current review, the authors summarize the available evidence and possible mechanisms supporting this approach

Mutagenicity of halogenated and other substituted dinitrobenzenes in Salmonella typhimurium TA100 and derivatives deficient in glutathione (TA100/GSH-) and nitroreductase (TA100NR)

In a previous study, it was shown that 1-chloro-2,4-dinitrobenzene (CDNB) was less mutagenic in a glutathione (GSH)-deficient derivative of Salmonella typhimurium TA100 (TA100/GSH-) than in TA100 itself, suggesting that the mutagenicity of the compound is dependent on GSH, possibly mediated by the action of a bacterial nitroreductase(s) on the CDNB-GSH conjugate. In the present study a series of mutagenicity tests were performed to determine how CDNB could be activated after reaction with GSH. In liquid preincubation assays, strains TA100, TA100/GSH- and TA100NR, a nitroreductase-deficient derivative of TA100, were treated with CDNB and its fluoro and bromo analogues (FDNB and BDNB), further with its GSH conjugate (S-GSH-DNB) and possible metabolic products, such as S-cysteine-dinitrobenzene (S-Cys-DNB) and S-methyl-dinitrobenzene (S-methyl-DNB), and with 2 more analogues, O-methyl-dinitrobenzene (O-methyl-DNB) and dinitrobenzene (DNB). CDNB, FDNB and BDNB were found to be mutagenic in TA100 and TA100NR, while TA100/GSH- was much less sensitive to the mutagenic action of these halogenated dinitrobenzenes. DNB, O-methyl-DNB, S-methyl-DNB and S-Cys-DNB induced equal numbers of His+ revertants in TA100 and TA100/GSH-, but were not mutagenic in TA100NR. S-GSH-DNB showed no mutagenic activity in any of the 3 strains under the present experimental conditions. These results suggest that the halogenated aromatics may react with bacterial DNA and produce pre-mutagenic alterations according to 2 mechanisms: direct attack on the DNA through nucleophilic substitution (SN2) of the halogen atoms; activation through GSH conjugation and subsequent nitroreduction of the conjugate or its metabolic products to more reactive intermediates

Strategies to target drugs to gliomas and CNS metastases of solid tumors

The treatment for central nervous system metastases of solid tumors and gliomas is limited as the blood–brain barrier (BBB) is an obstacle to systemic therapy. Here, we review the physiochemical properties of the BBB and both current and new drug strategies to penetrate brain tumors. We focus on targeting receptor- or carrier-mediated transport mechanisms over the BBB used by drug conjugates, nanoparticles, polymer-based nanocarriers, siRNA, and antibodies

In de schaduw van de Eusebius: Archeologisch onderzoek naar de prestedelijke bewoning en de ontwikkeling van een bouwblok op het Kerkplein in Arnhem

BAAC heeft tussen 19-23 december 2016 en tussen 9 januari en 21 april 2017 in opdracht van de gemeente Arnhem een opgraving uitgevoerd in het plangebied Arnhem Kerkplein. Tijdens het onderzoek zijn in totaal 10 opgravingsputten in meerdere vlakken archeologisch onderzocht. Het grootste deel van het plangebied ligt op een dekzandplateau, waar met name in het noordelijke, hoger gelegen deel van het plangebied grindhoudend hellingsmateriaal op afgezet is. In het plangebied komen archeologische sporen uit de 9e tot en met de 13e eeuw voor. De sporen zijn te relateren aan het natuurlijke maaiveldniveau, voorafgaand aan de stedelijke ophogingen, grondbewerkingen en aftoppingen binnen het plangebied. In de 13e eeuw ondergaat het plangebied een ingrijpende transformatie, wanneer het binnen het stedelijke gebied van de stad Arnhem komt te vallen. Eerst wordt het terrein circa 0,50 tot 0,60 m opgehoogd. Aan het begin van de 14e eeuw wordt het terrein voor een tweede keer opgehoogd. Dit valt samen met de opkomst van steenbouw in het plangebied. De ontwikkeling van de ophoging in latere periodes was niet meer te volgen aangezien de bovenste 1,50 en plaatselijk tot 2,00 m was verstoord. Het profiel werd hier gedomineerd door dikke pakketten puin, die tot stand zijn gekomen tijdens de sloopwerkzaamheden gedurende de wederopbouwperiode na de Tweede Wereldoorlog. Tijdens de opgraving zijn 2137 archeologische sporen aangetroffen uit de volle middeleeuwen tot in de nieuwe tijd. Deze restanten kunnen we grofweg onderverdelen in twee hoofdperioden: - Prestedelijke periode: 9e tot de eerste helft van 13e eeuw. - Stedelijke periode: eerste helft 13e eeuw tot de 20e eeuw. De sporen uit de prestedelijke periode bestaan uit paalkuilen, afvalkuilen en waterputten. Deze sporen liggen verspreid over het hele onderzoeksgebied. Door de ‘verstoring’ van het huizenblok langs de Turfstraat en de Bakkerstraat zijn aan de zuid- en westzijde minder ondiepe sporen van de prestedelijke bebouwing teruggevonden, maar wel diepe kuilen en waterputten. Hierdoor hebben de gebouwstructuren een fragmentarisch karakter. Aan de noord- en oostzijde zijn de ondiepe paalkuilen uit de prestedelijke periode wel teruggevonden, omdat hier minder verstoring door steenbouw aanwezig was. Uit dit kluwen van paalkuilen en kuilen konden mogelijk twee (incomplete) gebouwstructuren herkend worden (structuur 1 en 2). Deze gebouwen zijn noordwest-zuidoost georiënteerd. Naast deze plattegronden zijn een spieker (structuur 3) en een hoek van een vierde gebouw te herkennen. Een groot deel van de sporen was niet te herleiden tot een structuur. Deze periode eindigt in de eerste helft van de 13e eeuw, wanneer het gebied binnen de stadsmuur van Arnhem komt te liggen. De oudste structuren uit de stedelijke periode worden gevormd door twee wandgreppelstructuren onder de 14e-eeuwse steenbouwfase. Deze structuren geven inzicht in de overgang van houtbouw naar steenbouw in het plangebied. Langs de westzijde van het onderzoeksgebied zijn de restanten aangetroffen van zeven eeuwen van ophogingen van de Bakkerstraat. Dit is vrij bijzonder te noemen, omdat dergelijke stratigrafische ophogingen van een weg bijna nooit bewaard zijn gebleven vanwege de aanleg van riool- en kabelwerken langs en door de aanleg van straten. Uit de meeste lagen zijn vondsten verzameld, om zo dateringen te kunnen geven aan de ontwikkeling van de huidige Bakkerstraat. Het oudste straatniveau dateert vooralsnog in de 13e eeuw. De bewoningsresten van de stedelijke periode uit de late middeleeuwen en begin van de nieuwe tijd bestaan uit (fragmentarisch) muurwerk van gebouwen in een strook langs de voormalige Bakkerstraat en Turfstraat. Aan de noordwestzijde is een gebouw aangesneden met een brede muur van kistwerk die in lijn ligt met de gebouwen langs de Bakkerstraat en direct aan de teruggevonden straat grenst. Ten zuiden van dit zwaar uitgevoerde gebouw loopt een steeg door het onderzoeksgebied en ten zuiden van deze steeg zijn andere stenen gebouwen gelegen van hetzelfde bouwblok. De oudste bakstenen gebouwen langs de Bakkerstraat dateren vermoedelijk vanaf het midden van de 13e eeuw (op basis van baksteenformaten en aardewerk). Het gaat om minimaal vijf diepe huizen (ca. 24 m diep) waarbij in het achterhuis beerkelders en waterputten aanwezig waren. Helemaal in het zuidwesten van het huizenblok zijn de restanten teruggevonden van een bijzonder gebouw met een ingemetselde waterput in de muur. Langs de zuidzijde van het onderzoeksgebied liggen huizen die noord-zuid zijn georiënteerd en met de voorgevel waren georiënteerd op de huidige Turfstraat. Aan deze zijde konden de voorgevels niet in kaart gebracht worden, omdat deze buiten het onderzoeksgebied liggen. Aan de noordoostzijde van het onderzoeksgebied zijn enkele grote laatmiddeleeuwse kuilen teruggevonden. Ze hebben een sterk gelaagde en humeuze vulling en bevatten vondstmateriaal van de 13e tot de 15e eeuw. Verspreid over het terrein zijn voornamelijk restanten gevonden van kelders uit de 19e en 20e eeuw. Na de oorlog zijn de huizen gesloopt, vaak tot het vloerniveau van de kelders. De kelders zijn veelal met machinale baksteen opgemetseld en dit geeft een datering in de tweede helft 19e eeuw en in de 20e eeuw. Door de diepte van de kelders zijn de oudere bewoningssporen hier verstoord. Tijdens het veldwerk zijn in totaal 1442 vondstnummers uitgedeeld aan 29.385 afzonderlijke vondsten en monsters. Hierbij is het aardewerk de grootste categorie met 20.040 stukken. Het vondstmateriaal heeft veel inzicht gegeven in de ontwikkeling van de materiële cultuur, het voedingspatroon en welstandsniveau in het onderzoeksgebied. Het vondstmateriaal uit met name beerputten en beerkelders geeft ons inzicht in het dagelijks leven van de mensen die hun afval in deze contexten wegwierpen: welke gebruiksvoorwerpen voorhanden waren, wat er gegeten werd en wat voor beroep ze uitoefenden. Het geheel aan vondsten maakt het soms ook mogelijk uitspraken te doen over de mate van rijkdom of de sociale status van de gebruiker van de beerput of beerkelder. Bij een aantal afvalcontexten van het Kerkplein is op basis van één materiaalcategorie of een kleine hoeveelheid vondsten een bovengemiddelde welstand te vermoeden. Hoe meer indicatoren er zijn, hoe waarschijnlijker rijkdom of een hoge sociale status is te veronderstellen. In algemene zin is te stellen dat de bewoners van de Bakkerstraat en de Turfstraat een zekere financiële armslag moeten hebben gehad om bepaalde gebruiksvoorwerpen met een toegevoegde waarde te kunnen bekostigen en om naast het gebruikelijke voedsel ook bijzondere dingen te eten. Twee contexten vallen op: beerput S6103 op perceel IV en beerkelder S3126 op perceel X. Deze contexten springen er uit, omdat uit beide contexten lakzegels en delen van een theeservies afkomstig zijn. De lakzegels en het theeservies geven aan dat de bewoners zich bewogen binnen de hoge sociale elite van Arnhem. Dit gegeven in combinatie met andere bijzondere vondstcontexten resulteert in de veronderstelling dat het woonblok bewoond werd door niet onbemiddelde huishoudens. Tijdens het onderzoek zijn weinig archeologische resten teruggevonden die betrekking hebben op ambachtelijke activiteiten. Uitzondering hierop vormen het afval en de vermoedelijke werkplaats van een smidse en het afval van een apotheker. Indirecte aanwijzingen voor ambachtelijke activiteiten zijn er in de vorm van kleinschalig afval van een leerbewerker op perceel VIII in beerkelder S6007, het afval van een glaszetter op perceel X in beerkelder S3126 en steenkoolslak in zijn algemeenheid dat bij ambachtelijke of huishoudelijke activiteiten kan zijn ontstaan. Steenkoolslak is bij de vermoedelijke werkplaats van een smidse aangetroffen, maar ook verspreid over de rest van het onderzoeksgebied terechtgekomen. Uit zowel het archeobotanische als het archeozoölogische materiaal blijkt dat de inwoners van de nederzetting in de prestedelijke periode voornamelijk zelf geteelde gewassen en zelf gehouden vee consumeerden. Alleen het op bescheiden schaal voorkomen van grofwild duidt op enige luxe. Het voorkomen van zoutwatervis is weer indicatief dat deze werden aangevoerd en verhandeld. Opvallende is dat op meerdere locaties gele kornoelje en lampionplant is gevonden. Op nationaal niveau zijn dit niet-alledaagse vondsten, maar blijkbaar waren ze in Arnhem om een of andere reden populair. De dierlijke resten van de stedelijke fasen suggereren dat het hier afval van welvarende huishoudens betreft. Hoewel grofwild binnen de assemblage van het Kerkplein gedurende de stedelijke fase langzaamaan verdwijnt, lijkt deze plaats te maken voor haar- (konijn, haas en das) en veerwild (patrijs, wintertaling, houtsnip en spreeuw). Wat vis betreft, lijkt men een voorkeur te hebben voor zeevis en dan vooral voor (grote) kabeljauwachtigen en platvissen. Ondanks het voorkomen van al deze wilde diersoorten vormt het vee – en in mindere mate het pluimvee – nog steeds de basis van de bestaanseconomie. Runderen, schapen/geiten en varkens behoren tot de diersoorten die alledaags zijn geconsumeerd

A phase I, dose escalation, pharmacodynamic, pharmacokinetic, and food-effect study of α2 integrin inhibitor E7820 in patients with advanced solid tumors

E7820 is an orally administered sulfonamide that inhibits alfa-2-integrin mRNA expression. Pre-clinically E7820 showed tumor anti-angiogenic effects in various tumor cell lines and xenograft mouse models. Human daily dosing of 100 mg QD had previously been shown to be safe and tolerable. Methods The study consisted of two parts: Part A (food effect) and Part B (determination of maximum tolerated dose (MTD) for bi-daily (BID) dosing). E7820 dosing started at 50 mg BID with planned escalation to 60, 80 and 100 mg BID every 28 days. Results Fifteen patients were enrolled in Part A and 26 in Part B. The most frequent adverse events of all grades were constipation, diarrhea, nausea, and fatigue while anemia, neutropenia, and fatigue were most frequent grade ≥3 toxicities. At dose-level 60 mg BID, two patients experienced dose-limiting toxicities (grade 3 neutropenic sepsis and grade 4 neutropenia). Therefore the recommended dose (RD) was 50 mg BID. Food had no effect on E7820 exposure. E7820 exposure following twice daily administration was dose-proportional. Expression of platelet integrin-α2 measured as a response biomarker in Part B, generally decreased by a median 7.7 % from baseline following treatment with 50 mg BID E7820. Reduction was most pronounced within 1-week post treatment. The median duration of treatment was median 54, range 20–111 days. The best overall response in any treatment group was stable disease (SD): 23.1 % in Part A (100 mg QD); at the RD 66.7 % (12 of 18 patients) and 40 % in the 60 mg BID group in Part B. Conclusions:Food had no effect on E7820 exposure. A dose of 50 mg BID was considered the MTD. Treatment with E7820 is safe and tolerable with 2/3 of patients (66.7 %) at MTD having SD as their best response