Impact of Syndecan-2-Selected Mesenchymal Stromal Cells on the Early Onset of Diabetic Cardiomyopathy in Diabetic db/db Mice

Background: Mesenchymal stromal cells (MSCs) are an attractive cell type for cell therapy given their immunomodulatory, anti-fibrotic, and endothelial-protective features. The heparin sulfate proteoglycan, syndecan-2/CD362, has been identified as a functional marker for MSC isolation, allowing one to obtain a homogeneous cell product that meets regulatory requirements for clinical use. We previously assessed the impact of wild-type (WT), CD362(-), and CD362(+) MSCs on local changes in protein distribution in left ventricular (LV) tissue and on LV function in an experimental model of early-onset diabetic cardiomyopathy. The present study aimed to further explore their impact on mechanisms underlying diastolic dysfunction in this model. Materials: For this purpose, 1 x 10(6) WT, CD362(-), or CD362(+) MSCs were intravenously (i.v.) injected into 20-week-old diabetic BKS.Cg-m+/+Lepr(db)/BomTac, i.e., db/db mice. Control animals (db+/db) were injected with the equivalent volume of phosphate-buffered saline (PBS) alone. After 4 weeks, mice were sacrificed for further analysis. Results: Treatment with all three MSC populations had no impact on blood glucose levels in db/db mice. WT, CD362(-), and CD362(+) MSC application restored LV nitric oxide (NO) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP) levels in db/db mice, which correlated with a reduction in cardiomyocyte stiffness. Furthermore, all stromal cells were able to increase arteriole density in db/db mice. The effect of CD362(+) MSCs on NO and cGMP levels, cardiomyocyte stiffness, and arteriole density was less pronounced than in mice treated with WT or CD362(-) MSCs. Analysis of collagen I and III protein expression revealed that fibrosis had not yet developed at this stage of experimental diabetic cardiomyopathy. All MSCs reduced the number of cardiac CD3(+) and CD68(+) cells in db/db mice, whereas only splenocytes from CD362(-)- and CD362(+)-db/db mice exhibited a lower pro-fibrotic potential compared to splenocytes from db/db mice. Conclusion: CD362(+) MSC application decreased cardiomyocyte stiffness, increased myocardial NO and cGMP levels, and increased arteriole density, although to a lesser extent than WT and CD362(-) MSCs in an experimental model of early-onset diabetic cardiomyopathy without cardiac fibrosis. These findings suggest that the degree in improvement of cardiomyocyte stiffness following CD362(+) MSC application was insufficient to improve diastolic function

Vergleich kardialer adhärent-proliferierender Zellen von Patienten mit unterschiedlicher Ejektionsfraktion im experimentellen Modell der Coxsackievirus-B3-induzierten Myokarditis

Die CVB3-bedingte inflammatorische Kardiomyopathie zeichnet sich durch diffuse Herzentzündung und Gewebeschädigung aus, die sich als Herzinsuffizienz klinisch manifestieren kann. Unbehandelt kann die Myokarditis eine überschießende Fibrosereaktion verursachen und in eine dilatative Kardiomyopathie enden, was auch unter den aktuellen Behandlungsmethoden mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Allerdings ist die experimentelle Evidenz für zelluläre Transplantationen als Therapie mit vielen Ansatzpunkten bei der Behandlung von Herzkrankheiten in den letzten Jahren gewachsen. Die vor kurzem identifizierten kardialen adhärent-proliferierenden Zellen (CardAPs) scheinen durch immunmodulatorische, antifibrotische, antiapoptotische und kardioprotektive Effekte potentiell ein versprechendes Instrument für die Myokarditistherapie zu sein, ähnlich wie die schon gut bekannten mesenchymalen Stammzellen (MSCs). Darüber hinaus können CardAPs von ihrem kardialen Ursprung und niedrigeren teratogenen Potenzial profitieren. So wie die MSCs zeigen CardAPs ihre immunmodulatorischen Eigenschaften nicht nur lokal im Herzen, sondern auch systemisch auf der Herz-Milz-Achse. Für alle bisherigen Studien wurden CardAPs aus dem linken Ventrikel gesunder Patienten isoliert. Nachdem sich jedoch zeigte, dass endotheliale Progenitorzellen (EPCs) von Typ-II-Diabetikern eine Funktionsbeeinträchtigung gezeigt haben, existiert die Hypothese, dass die Vorerkrankungen von Patienten, von denen Zellen isoliert werden, die Eigenschaften der Zellen verändern könnten und somit eventuell auch ihre Effektivität negativ beeinflussen. Daher war das Ziel unserer Studie, zu untersuchen, ob CardAPs, welche von Patienten mit unterschiedlicher Ejektionsfraktion isoliert werden, Unterschiede hinsichtlich ihrer immunmodulatorischen, antifibrotischen und kardioprotektiven Effekte aufweisen.Zusammenfassend konnten wir in unserer Studie zeigen, dass in Mäusen mit CVB3-induzierter Myokarditis i) kardiale adhärent-proliferierende Zellen von Patienten mit normaler und erniedrigter Ejektionsfraktion die linksventrikuläre Hämodynamik deutlich verbessern ii) beide die kardiale Fibrose reduzieren, wenn auch mit einigen Unterschieden iii) beide entzündungshemmend wirken, wenn auch mit einigen immunmodulatorischen Unterschieden, wobei kardiale adhärent-proliferierende Zellen von Patienten mit normaler Ejektionsfraktion eine erhöhte linksventrikuläre lymphozytäre Chemotaxis und kardiale adhärent-proliferierende Zellen von Patienten mit erniedrigter Ejektionsfraktion eine erniedrigte linksventrikuläre monozytäre Infiltration zeigen iv) beide die mononukleäre Zellproliferation in der Milz reduzieren und immunmodulatorische Effekte auf die Herz-Milz-Achse aufweisen v) jedoch mit Unterschieden bezüglich des Zytokinexpressionsprofils der Splenozyten, wobei kardiale adhärent-proliferierende Zellen von Patienten mit erniedrigter Ejektionsfraktion die Zahl der IL-10 produzierenden regulatorischen T-Zellen erhöhen und kardiale adhärent-proliferierende Zellen von Patienten mit normaler Ejektionsfraktion die Zahl der TGF-β produzierenden Makrophagen erniedrigen. Folglich können wir zusammenfassen, dass beide kardiale adhärent-proliferierende Zellen, isoliert von Patienten mit Herzinsuffizienz und von gesunden Patienten, kardioprotektive, antifibrotische, antiinflammatorische und immunmodulatorische Funktionen aufweisen, wenn auch mit Unterschieden in den antifibrotischen und immunmodulatorischen Effekten, die darauf hinweisen, dass Zellen gesunder und erkrankter Patienten nicht identisch hinsichtlich ihres Phänotyps und ihrer Funktion sind

The Effects Of Bile Duct Obstruction On Liver Volume: An Experimental Study

Objectives. This study is aimed at investigating alterations in liver volume during obstructive jaundice in rat liver. Materials and Methods. Thirty-six rats were divided into four groups. Abdominal tomography was performed for baseline volumetric analyses. The main bile ducts were ligated (BDL). Volumetric analyses were repeated 3 days after BDL in group 1, 7 days after BDL in group 2, 15 days after BDL in group 3, and 25 days after BDL in group 4, and total hepatectomy was performed in all animals. Control group (n = 4) was created with the rats that died before bile duct ligation. Results. There was no difference found in liver volume in group 1 compared to control animals. The liver volume was increased 7 days after BDL (P = 0.01). It was increased up to 60% of baseline values 25 days after BDL (P = 0.002). Wet liver weights of animals were also increased compared to control group. Liver weights were increased up to 40% percent of baseline values in group 4 (P = 0.002). Conclusions. Liver volume and weight were increased after BDL. Liver surgery in patients with huge liver mass is generally associated with significant difficulty. The surgeon should be aware of the time-dependent alteration in liver volume after obstructive jaundice.PubMe