Ο ρόλος των πρωτεϊνών WNT στη διαφυγή του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα από τους μηχανισμούς ανοσοεπιτήρησης

Οι πρωτεΐνες WNT που εκκρίνονται από το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (ΑΚΠ) είναι γνωστό ότι αυξάνουν το πολλαπλασιαστικό δυναμικό των καρκινικών κυττάρων, αλλά δεν είναι γνωστό κατά πόσο έχουν επιπλέον αντίκτυπο στις ανοσολογικές αποκρίσεις που λαμβάνουν χώρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Στη παρούσα μελέτη δείχνουμε ότι τα κύτταρα του ΑΚΠ προκαλούν ανοχή στις ανοσολογικές απαντήσεις μέσω της παρακρινούς δράσης της πρωτεΐνης Wnt1. Η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 συσχετίζεται θετικά με την έκφραση ανοσοκασταλτικών γονιδίων σύμφωνα με αποτελέσματα από την βάση δεδομένων: Άτλας του Γονιδιώματος του Καρκίνου. Επίσης, η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 σχετίζεται αρνητικά με την αφθονία των Τ κυττάρων σε δείγματα όγκων από ασθενείς με ΑΚΠ. Μεταβολές στην έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 σε καρκινικά μοντέλα ποντικών επηρέασαν σημαντικά την ανάπτυξη των ΑΚΠ των ποντικών και το φαινόμενο αυτό ήταν εξαρτώμενο από κλασικά δενδριτικά κύτταρα (κΔΚ) και Τ κύτταρα. Βρέθηκε, ως προς τον μηχανισμό, ότι η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 οδηγεί σε μεταγραφική σίγαση των γονιδίων των CC / CXC χημειοκινών στα κΔΚ με αποτέλεσμα την αναστολή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και αποκλεισμό των τελευταίων από τους όγκους. ΚΔΚ από ασθενείς με ΑΚΠ έχουν ενεργοποιημένα μεταγραφικά τα γονίδια-στόχους του μονοπατιού Wnt, ενώ μετά την αποσιώπησή της πρωτεΐνης Wnt1 μειώνεται η ενεργοποίηση του μονοπατιού και ταυτόχρονα αυξάνεται η κυτταροτοξική ικανότητα των Τ κυττάρων. Η χορήγηση νανολιποσωμάτων που οδηγούν στην σίγαση της πρωτεΐνης Wnt1 έδρασε αποτελεσματικά ως μονοθεραπεία αλλά και ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας στοχεύοντας τόσο το πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων όσο και την -επαγόμενη από την έκφραση της πρωτεΐνης- ανοσολογική ανοχή. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη φανερώνει το ρόλο της πρωτεΐνης Wnt1 στην επαγωγή ανοσολογικής ανοχής μεσώ των κΔΚ και υπογραμμίζει την αξία της στόχευσής της ως μία νέα ανοσοθεραπευτική στρατηγική.Lung adenocarcinoma (LUAD)-derived Wnts increase cancer cell proliferative/stemness potential, but whether they impact the immune microenvironment is unknown. Here we show that LUAD cells use paracrine Wnt1 signaling to induce immune resistance. In TCGA, Wnt1 correlates strongly with tolerogenic genes. In another LUAD cohort, Wnt1 was inversely associated with T cell abundance. Altering Wnt1 expression profoundly affected growth of murine lung adenocarcinomas and this was dependent on conventional dendritic cells (cDCs) and T cells. Mechanistically, Wnt1 lead to transcriptional silencing of CC/CXC chemokines in cDCs, T cell exclusion and cross-tolerance. Wnt-target genes were up-regulated in human intratumoral cDCs and decreased upon silencing Wnt1, accompanied by enhanced T cell cytotoxicity. siWnt1-nanoparticles given as single therapy or part of combinatorial immunotherapies acted at both arms of the cancer-immune ecosystem to halt tumor growth. Collectively, our studies show that Wnt1 induces immunological cold tumors through cDCs and highlight its targeting as a novel immunotherapeutic strategy

The role of WNT proteins in non-small cell lung cancer evasion from immunosurveillance mechanisms

Lung adenocarcinoma (LUAD)-derived Wnts increase cancer cell proliferative/stemness potential, but whether they impact the immune microenvironment is unknown. Here we show that LUAD cells use paracrine Wnt1 signaling to induce immune resistance. In TCGA, Wnt1 correlates strongly with tolerogenic genes. In another LUAD cohort, Wnt1 was inversely associated with T cell abundance. Altering Wnt1 expression profoundly affected growth of murine lung adenocarcinomas and this was dependent on conventional dendritic cells (cDCs) and T cells. Mechanistically, Wnt1 lead to transcriptional silencing of CC/CXC chemokines in cDCs, T cell exclusion and cross-tolerance. Wnt-target genes were up-regulated in human intratumoral cDCs and decreased upon silencing Wnt1, accompanied by enhanced T cell cytotoxicity. siWnt1-nanoparticles given as single therapy or part of combinatorial immunotherapies acted at both arms of the cancer-immune ecosystem to halt tumor growth. Collectively, our studies show that Wnt1 induces immunological cold tumors through cDCs and highlight its targeting as a novel immunotherapeutic strategy.Οι πρωτεΐνες WNT που εκκρίνονται από το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (ΑΚΠ) είναι γνωστό ότι αυξάνουν το πολλαπλασιαστικό δυναμικό των καρκινικών κυττάρων, αλλά δεν είναι γνωστό κατά πόσο έχουν επιπλέον αντίκτυπο στις ανοσολογικές αποκρίσεις που λαμβάνουν χώρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Στη παρούσα μελέτη δείχνουμε ότι τα κύτταρα του ΑΚΠ προκαλούν ανοχή στις ανοσολογικές απαντήσεις μέσω της παρακρινούς δράσης της πρωτεΐνης Wnt1. Η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 συσχετίζεται θετικά με την έκφραση ανοσοκασταλτικών γονιδίων σύμφωνα με αποτελέσματα από την βάση δεδομένων: Άτλας του Γονιδιώματος του Καρκίνου. Επίσης, η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 σχετίζεται αρνητικά με την αφθονία των Τ κυττάρων σε δείγματα όγκων από ασθενείς με ΑΚΠ. Μεταβολές στην έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 σε καρκινικά μοντέλα ποντικών επηρέασαν σημαντικά την ανάπτυξη των ΑΚΠ των ποντικών και το φαινόμενο αυτό ήταν εξαρτώμενο από κλασικά δενδριτικά κύτταρα (κΔΚ) και Τ κύτταρα. Βρέθηκε, ως προς τον μηχανισμό, ότι η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 οδηγεί σε μεταγραφική σίγαση των γονιδίων των CC / CXC χημειοκινών στα κΔΚ με αποτέλεσμα την αναστολή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και αποκλεισμό των τελευταίων από τους όγκους. ΚΔΚ από ασθενείς με ΑΚΠ έχουν ενεργοποιημένα μεταγραφικά τα γονίδια-στόχους του μονοπατιού Wnt, ενώ μετά την αποσιώπησή της πρωτεΐνης Wnt1 μειώνεται η ενεργοποίηση του μονοπατιού και ταυτόχρονα αυξάνεται η κυτταροτοξική ικανότητα των Τ κυττάρων. Η χορήγηση νανολιποσωμάτων που οδηγούν στην σίγαση της πρωτεΐνης Wnt1 έδρασε αποτελεσματικά ως μονοθεραπεία αλλά και ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας στοχεύοντας τόσο το πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων όσο και την -επαγόμενη από την έκφραση της πρωτεΐνης- ανοσολογική ανοχή. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη φανερώνει το ρόλο της πρωτεΐνης Wnt1 στην επαγωγή ανοσολογικής ανοχής μεσώ των κΔΚ και υπογραμμίζει την αξία της στόχευσής της ως μία νέα ανοσοθεραπευτική στρατηγική

Rebooting Regulatory T Cell and Dendritic Cell Function in Immune-Mediated Inflammatory Diseases: Biomarker and Therapy Discovery under a Multi-Omics Lens

Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) are a group of autoimmune and chronic inflammatory disorders with constantly increasing prevalence in the modern world. The vast majority of IMIDs develop as a consequence of complex mechanisms dependent on genetic, epigenetic, molecular, cellular, and environmental elements, that lead to defects in immune regulatory guardians of tolerance, such as dendritic (DCs) and regulatory T (Tregs) cells. As a result of this dysfunction, immune tolerance collapses and pathogenesis emerges. Deeper understanding of such disease driving mechanisms remains a major challenge for the prevention of inflammatory disorders. The recent renaissance in high throughput technologies has enabled the increase in the amount of data collected through multiple omics layers, while additionally narrowing the resolution down to the single cell level. In light of the aforementioned, this review focuses on DCs and Tregs and discusses how multi-omics approaches can be harnessed to create robust cell-based IMID biomarkers in hope of leading to more efficient and patient-tailored therapeutic interventions

Cigarette Smoke-Induced Emphysema Exhausts Early Cytotoxic CD8(+) T Cell Responses against Nascent Lung Cancer Cells

Chronic obstructive pulmonary disease is a chronic inflammatory disorder with an increased incidence of lung cancer. The emphysema component of chronic obstructive pulmonary disease confers the greatest proportion to lung cancer risk. Although tumors create inflammatory conditions to escape immunity, the immunological responses that control growth of nascent cancer cells in pre-established inflammatory microenvironments are unknown. In this study, we addressed this issue by implanting OVA-expressing cancer cells in the lungs of mice with cigarette smoke-induced emphysema. Emphysema augmented the growth of cancer cells, an effect that was dependent on T cytotoxic cells. OVA-specific OTI T cells showed early signs of exhaustion upon transfer in emphysema tumor hosts that was largely irreversible because sorting, expansion, and adoptive transfer failed to restore their antitumor activity. Increased numbers of PD-L1- and IDO-positive CD11c+ myeloid dendritic cells (DCs) infiltrated emphysema tumors, whereas sorted emphysema tumor DCs poorly stimulated OTI T cells. Upon adoptive transfer in immunocompetent hosts, T cells primed by emphysema tumor DCs were unable to halt tumor growth. DCs exposed to the emphysema tumor microenvironment downregulated MHC class II and costimulatory molecules, whereas they upregulated PD-L1/IDO via oxidative stress-dependent mechanisms. T cell activation increased upon PD-L1 blockade in emphysema DC-T cell cocultures and in emphysema tumor hosts in vivo. Analysis of the transcriptome of primary human lung tumors showed a strong association between computed tomography-based emphysema scoring and downregulation of immunogenic processes. Thus, suppression of adaptive immunity against lung cancer cells links a chronic inflammatory disorder, emphysema, to cancer, with clinical implications for emphysema patients to be considered optimal candidates for cancer immunotherapies.status: publishe