Μελέτη των αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων της HDL σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και η συσχέτισή τους με τη βαρύτητα και την έκβαση του περιστατικού

Το εγκεφαλικό επεισόδιο αποτελεί ένα μεγάλο ιατρικό και κοινωνικό φαινόμενο καθώς συγκαταλέγεται στις κύριες αιτίες θνητότητας και νοσηρότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Το μεγαλύτερο ποσοστό των εγκεφαλικών επεισοδίων αποτελούν τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, τα οποία οφείλονται σε μειωμένη αιματική ροή στον εγκέφαλο εξαιτίας ενός θρόμβου ή στένωσης προερχόμενων από την ύπαρξη αθηροσκλήρωσης στις κεντρικές αρτηρίες. Ως εκ τούτου τα αγγειακά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια σχετίζονται άμεσα με την αθηρωμάτωση και εν γένει με τις δυσλιπιδαιμίες. Είναι γνωστό ότι τα χαμηλά επίπεδα της HDL-χοληστερόλης (HDL-C) έχουν συσχετιστεί με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού ισχαιμικού εγκεφαλικού επείσοδιου. Ωστόσο, το επιστημονικό ενδιαφέρον έχει μετατοπιστεί περισσότερο προς την ποιότητα της HDL παρά στην ποσότητα διότι μελέτες που στόχευαν στην αύξηση των επιπέδων της HDL απέτυχαν να μείωσουν τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα. Η HDL είναι ένα περίπλοκο μόριο που διαθέτει μια σειρά αθηροπροστατευτικών ιδιοτήτων, που περιλαμβάνουν κυρίως την ικανότητα απομάκρυνσης της περίσσειας χοληστερόλης από τα κύτταρα, αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές ιδιότητες. Όμως, σε χρόνιες ή και οξείες φλεγμονώδεις καταστάσεις δύναται να αλλοιωθεί ο αθηροπροστατευτικός χαρακτήρας της HDL. Ασθενείς με ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο έχουν δυσλειτουργική HDL συγκρινόμενοι με υγιείς, αλλά δεν είναι ξεκάθαρο εάν αυτή η δυσλειτουργία σχετίζεται με τη βαρύτητα και την έκβαση του περιστατικού. Στόχος της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της σχέσης μεταξύ της λειτουργικότητας της HDL και της βαρύτητας καθώς και της έκβασης του οξέος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ). Μελετήθηκαν προοπτικά 199 διαδοχικοί ασθενείς (42,7% άνδρες, ηλικία 78,66,5 έτη) με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ. Εκτιμήσαμε την αντιοξειδωτική ικανότητας της HDL με τη μέθοδο της διχλωροφλουορεσκεΐνης DCF, στην οποία το αυξημένο σήμα φθορισμού υποδεικνύει ελαττωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα. Βρέθηκε ότι το σήμα φθορισμού σχετίστηκε επίσης θετικά με τη βαρύτητα του εγκεφαλικού και το σήμα φθορισμού ήταν υψηλότερο σε ασθενείς που είχαν υποστεί βαρύτερο εγκεφαλικό καθώς και σε ασθενείς που ήταν λειτουργικά εξαρτημένοι κατά την έξοδο τους από το νοσοκομείο. Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για βαρύ ΑΕΕ βρέθηκαν να είναι το θήλυ φύλο, (ΣΚ 2.8, 95% ΔΕ 1.37-5.69, p=0.005) το σήμα φθορισμού (ΣΚ 1.03, 95% ΔΕ 1.00-1.06, p=0.024) και τα επίπεδα γλυκόζης (ΣΚ 1.01, 95% ΔΕ 1.0-1.02, p=0.08). Η δραστικότητας της σχετιζόμενης με την HDL PON1, που αποτελεί ένα από τα κύρια συστατικά που προσδίδουν αντιοξειδωτικές δράσεις στην HDL δεν βρέθηκε να συσχετίζεται με τη βαρύτητα του περιστατικού, ούτε και με την έκβαση του εγκεφαλικού επεισοδίου. Ωστόσο τα επίπεδα της σχετιζόμενης με την HDL μυελοϋπεροξειδάσης (MPO) και ο λόγος MPO/PON1 βρέθηκαν αυξημένα στους ασθενείς με βαρύ ΑΕΕ και στους λειτουργικά εξαρτημένους κατά την έξοδο τους από το νοσοκομείο. Τέλος, η διερεύνηση της σχέσης της αντιοξειδωτικής ικανότητας της HDL και της μακροπρόθεσμης έκβασης των ασθενών με ισχαιμικό ΑΕΕ κατέδειξε πως η ελαττώμενη αντιοξειδωτική ικανότητα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά το επεισόδιο. Συνολικά, τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι η ελαττωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα της HDL σχετίζεται με πιο βαρύ οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ και ενδεχομένως επίσης να προβλέπει δυσμενέστερη λειτουργική έκβαση και επιβίωση στους ασθενείς αυτούς.Stroke is a major medical and social phenomenon as it is one of the main causes of mortality and morbidity in developed countries. The majority of strokes are ischemic strokes, which are attributed to decreased cerebral perfusion due to atherosclerosis, directly related to dyslipidemias.Traditionally, low plasma HDL-cholesterol levels have been associated with increased risk for cardiovascular disease, including ischemic stroke. However, currently the scientific interest has been shifted towards the quality of HDL than in the quantity of HDL-cholesterol, since studies aiming at increasing HDL-cholesterol levels failed to reduce the risk of cardiovascular disease. HDL is a complex molecule that has a range of atheroprotective properties, including cholesterol efflux capacity, antioxidant, anti-inflammatory and antithrombotic properties. However, in chronic and / or acute inflammatory conditions the atheroprotective capacity of HDL may be impaired. Stroke patients have dysfunctional HDL compared to controls, but it is unclear whether the dysfunctions are associated with the severity and outcome of acute ischemic stroke. In this study we evaluated the antioxidant properties of HDL in ischemic stroke patients and assessed the association between the antioxidant activity of HDL and the severity and outcome of acute ischemic stroke. We prospectively studied 199 consecutive patients admitted with acute ischemic stroke (42.7% males, age 78.6±6.5). The antioxidant capacity of HDL was evaluated with the dichloroflouorescein assay (DCF assay), where an increase in flouorescence signal indicates reduced antioxidant potential. We found that the flouorescence signal correlates positively with the severity of ischemic stroke. In addition, patients with severe stroke had higher flouorescence signal than patients with mild stroke and patients who were dependent at discharge had higher flouorescence signal than patients who were independent. Independent risk factors for severe ischemic stroke were female gender (relative risk (RR) 2.8, 95% confidence interval (CI) 1.37-5.69, p = 0.005), fluorescence signal (RR 1.03, 95% CI 1.00-1.06, p = 0.024) and glucose levels (RR 1.01, 95% CI 1.0-1.02, p = 0.08). HDL-associated PON1 activity, which is one of the main constituents that contribute in HDL antioxidant effects, was not found to correlate with the severity or the outcome of the event. However, HDL-associated myeloperoxidase (MPO) levels and the MPO / PON1 ratio were increased in patients with severe stroke and those who were dependent at hospital discharge. Finally, the analysis of the relationship of antioxidant capacity of HDL and the long-term outcomes of patients with acute ischemic stroke showed that the reduced antioxidant capacity is associated with an increased risk of death during the first year after the incident. Overall, our findings suggest that impaired antioxidant activity of HDL is associated with more severe acute ischemic stroke and might also predict a worse functional outcome and survival in these patients

Early Start of Oral Clarithromycin Is Associated with Better Outcome in COVID-19 of Moderate Severity: The ACHIEVE Open-Label Single-Arm Trial

Introduction The anti-inflammatory effect of macrolides prompted the study of oral clarithromycin in moderate COVID-19. Methods An open-label non-randomized trial in 90 patients with COVID-19 of moderate severity was conducted between May and October 2020. The primary endpoint was defined at the end of treatment (EOT) as no need for hospital re-admission and no progression into lower respiratory tract infection (LRTI) for patients with upper respiratory tract infection and as at least 50% decrease of the respiratory symptoms score without progression into severe respiratory failure (SRF) for patients with LRTI. Viral load, biomarkers, the function of mononuclear cells and safety were assessed. Results The primary endpoint was attained in 86.7% of patients treated with clarithromycin (95% CIs 78.1-92.2%); this was 91.7% and 81.4% among patients starting clarithromycin the first 5 days from symptoms onset or later (odds ratio after multivariate analysis 6.62; p 0.030). The responses were better for patients infected by non-B1.1 variants. Clarithromycin use was associated with decreases in circulating C-reactive protein, tumour necrosis factor-alpha and interleukin (IL)-6; by increase of production of interferon-gamma and decrease of production of interleukin-6 by mononuclear cells; and by suppression of SARS-CoV-2 viral load. No safety concerns were reported. Conclusions Early clarithromycin treatment provides most of the clinical improvement in moderate COVID-19

Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial

Early increase of soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) serum levels is indicative of increased risk of progression of coronavirus disease 2019 (COVID-19) to respiratory failure. The SAVE-MORE double-blind, randomized controlled trial evaluated the efficacy and safety of anakinra, an IL-1 alpha/beta inhibitor, in 594 patients with COVID-19 at risk of progressing to respiratory failure as identified by plasma suPAR >= 6 ng ml(-1), 85.9% (n = 510) of whom were receiving dexamethasone. At day 28, the adjusted proportional odds of having a worse clinical status (assessed by the 11-point World Health Organization Clinical Progression Scale (WHO-CPS)) with anakinra, as compared to placebo, was 0.36 (95% confidence interval 0.26-0.50). The median WHO-CPS decrease on day 28 from baseline in the placebo and anakinra groups was 3 and 4 points, respectively (odds ratio (OR) = 0.40, P < 0.0001); the respective median decrease of Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score on day 7 from baseline was 0 and 1 points (OR = 0.63, P = 0.004). Twenty-eight-day mortality decreased (hazard ratio = 0.45, P = 0.045), and hospital stay was shorter.The SAVE-MORE phase 3 study demonstrates the efficacy of anakinra, an IL-1 alpha/beta inhibitor, in patients with COVID-19 and high serum levels of soluble plasminogen activator receptor

Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial

Early increase of soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) serum levels is indicative of increased risk of progression of coronavirus disease 2019 (COVID-19) to respiratory failure. The SAVE-MORE double-blind, randomized controlled trial evaluated the efficacy and safety of anakinra, an IL-1 alpha/beta inhibitor, in 594 patients with COVID-19 at risk of progressing to respiratory failure as identified by plasma suPAR >= 6 ng ml(-1), 85.9% (n = 510) of whom were receiving dexamethasone. At day 28, the adjusted proportional odds of having a worse clinical status (assessed by the 11-point World Health Organization Clinical Progression Scale (WHO-CPS)) with anakinra, as compared to placebo, was 0.36 (95% confidence interval 0.26-0.50). The median WHO-CPS decrease on day 28 from baseline in the placebo and anakinra groups was 3 and 4 points, respectively (odds ratio (OR) = 0.40, P < 0.0001); the respective median decrease of Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score on day 7 from baseline was 0 and 1 points (OR = 0.63, P = 0.004). Twenty-eight-day mortality decreased (hazard ratio = 0.45, P = 0.045), and hospital stay was shorter. The SAVE-MORE phase 3 study demonstrates the efficacy of anakinra, an IL-1 alpha/beta inhibitor, in patients with COVID-19 and high serum levels of soluble plasminogen activator receptor

Effect of anakinra on mortality in patients with COVID-19: a systematic review and patient-level meta-analysis

International audienc