Effect of melatonin and its combination with antiepileptic drugs on pentylenetetrazol-induced seizure activity in mice

В статье изучено влияние мелатонина на противосудорожную активность в различных дозах. Исследованы противосудорожные эффекты противоэпилептических препаратов в условиях пентиленететразол-вызванных судорог при одновременном вводе с мелатонином. Исследования проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 21–23 г. При изучении влияния мелатонина на судорожную активность было показано, что он вызывает дозозависимое влияние. Мелатонин увеличивает длительность латентного периода начала судорог. При исследовании совместного влияния мелатонин усиливает противосудорожное действие фенобарбитала и ретигабина и не влияет на противосудорожные эффекты вальпроата. Изучены побочные эффекты мелатонина и его введение совместно с противоэпилептическими препаратами.The paper studied the effect of melatonin on the anticonvulsant activity in different doses. There is studied anticonvulsant effects of antiepileptic drugs in pentilenetetrazol-induced seizures with concomitant administration of melatonin. The study was conducted on white outbred mice-male weighing 21–23 g. In studying the effect of melatonin on seizure activity, it was shown that it induces a dosedependent effect. Melatonin increases the duration of the latent period of onset seizures. In the study of the combined effect of melatonin enhances the anticonvulsant effect of phenobarbital and retigabine and does not affect the anticonvulsant effects of valproale. There are studied side effects of melatonin and its combination with antiepileptic medications

Ліганди 5-нт1а та d2 рецепторів – n-(арилпіперазиніл)бутиліміди біцикло[2.2.1]гепт-5-ен- ендо-ендо-2,3-дикарбонової кислоти та їх нейротропні властивості

It is known that hetaryl(aryl)piperazines possess important neuropharmacological (anxiolytic, antidepressant, neuroleptic, etc.) properties. In the process of studying the relationship between the structure and properties of N-(arylpiperazinyl) butylimides bicyclo[2.2.1]gept-5-en-endo-endo-2,3-dicarbonic acid (compounds 1-5) the neuropharmacological properties and their affinity for D2 and 5-HT1A receptors have been studied in this work. It has been determined by the radioligands method that arylpiperazines 1-5 possess the high affinity for D2 and 5-HT1A receptors. Compounds 1-5 have been found to have the marked sedative and neuroleptic properties. The compounds (1-5) synthesized revealed a dose-dependent pharmacological effect. In lower doses (5 mg/kg) on the model of the conflict test in rats m-tolyl derivatives had the same anxiolytic effect as buspirone (10 mg/kg); in higher doses (10 mg/kg) all compounds revealed the neuroleptic activity on the model of “Waxy flexibility” catalepsy induction. Compounds of this series in the dose of 10 mg/kg reduced the apomorphine-induced stereotypic behaviour by 33.7-86.5% in rats, as well as a refrence drug haloperidol. All of these compounds are nontoxic, the value of their LD50 ≥ 300 mg/kg.Известно, что гетарил(арил)пиперазины обладают выраженными нейрофармакологическими (анксиолитическими, антидепрессивными, нейролептическими и др.) свойствами. В развитии исследований взаимосвязи между структурой и свойствами N-(арилпиперазинил)бутилимидов бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-эндо-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты (соединения 1-5) в этой работе мы изучили нейрофармакологические свойства и их аффинитет к D2 и 5-HT1A рецепторам. Методом радиолигандного связывания было установлено, что арилпиперазины 1-5 обладают высоким аффинитетом к D2 и 5-НТ1А рецепторам. Установлено, что все изученные соединения обладают выраженными седативными и нейролептическими свойствами. Синтезированные соединения (1-5) проявили дозозависимый фармакологический эффект: в низких дозах (5 мг/кг) у м-толильных производных на модели «Конфликтная ситуация» в опытах на крысах обнаружен анксиолитический эффект на уровне буспирона (10 мг/кг), а в более высокой дозе (10 мг/кг) все изученные соединения на модели индукции каталепсии «Восковая гибкость» проявили выраженную антипсихотическую активность. Соединения этого ряда в дозе 10 мг/кг снижали на 33,7-86,5% апоморфин-стереотипное поведение животных, как и рефренс-препарат галоперидол. Синтезированные соединения малотоксичны, значения их LD50 ≥ 300 мг/кг.Відомо, що гетарил(арил)піперазини володіють важливими нейрофармакологічними (анксіолітичними, антидепресивними, нейролептичними та ін.) властивостями. У розвитку досліджень взаємозв’язку між структурою та властивостями N-(арилпіперазиніл)бутилімідів біцикло [2.2.1] гепт-5-ен-ендо-ендо-2,3-дикарбонової кислоти (сполуки 1-5) у цій роботі ми вивчили нейрофармакологічні властивості та їх афінітет до D2 і 5-HT1A рецепторів. Методом радіолігандного зв’язування було встановлено, що арилпіперазини 1-5 володіють високим афінітетом до D2 і 5-НТ1А рецепторам. Сполуки 1-5 проявили виразні седативні та нейролептичні властивості. Показано, що синтезовані сполуки (1-5) проявили дозозалежний ефект. У низьких дозах (5 мг/кг) тільки м-толільні похідні за методом «Конфліктна ситуація» у дослідах на щурах проявили анксіолітичний ефект на рівні буспірону. А у більш високій дозі (10 мг/кг) – антипсихотичну активність на моделі індукції каталепсії «Воскова гнучкість». Сполуки цього ряду в дозі 10 мг/кг знижують на 33,7-86,5% апоморфін-стереотипну поведінку тварин як референс-препарат галоперидол. Всі вивчені сполуки малотоксичні, значення їх LD50 ≥ 300 мг/кг

Похідні [(N-арил)піперазиніл]бутилпіримідинів, які володіють нейротропними та актопротекторними властивостями

In this study the potential ligands of 5-HT1A receptors – arylpiperazines containing the residues of tetrahydropyrimidine as terminal fragments, compounds (1-6) and dihydropyrimidine – (7) have been synthesized. The structures of compounds 1-7 have been confi rmed by IR-spectroscopy, mass spectrometry and 1H-NMR-spectroscopy. Substances 2, 3, 4 and 7 inhibit the specifi c binding of the radioligand [3H]8-OH-DPAT with 5-HT1A receptors; it has been found that they have a pronounced affi nity for these receptors. In the confl ict situation test compounds of 1-5 and 7 showed anxiolytic properties, whereas phenylpiperazinil- and о-tolylpiperazinilbutyl-4-methyl-5-izopropyl-1,2,3,-6-tetrahydropyrimidine-2-thio-6-ones (1 and 2) exceeded the known drug buspirone by the level of the anxiolytic activity. The absence of this activity in compound 6 is probably due to the differences of substituents at N1 atom of the pyrimidine nucleus of compound 6 and other compounds of this series. It has been shown that on the model of hyperthermia all of these compounds in the dose range of 0.04-0.1 mg/kg possessed a high actoprotective activity increased the rat capacity work by 1.4-2.5 times compared to the control. The most active compound 3 in the ED50 dose of 0.04 mg/kg increased the duration of swimming in rats by 2.2 times (122%) compared to bemithylum. Some of the compounds (15 mg/kg) showed antihypoxic activity on the models of hemic (compounds 2-4, 7) and normobaric hypoxia (compounds 1, 2, 6) and exceeded bemithylym (33.5 mg/kg) by their activity. The compounds synthesized are low toxic with the LD50 value of 150-250 mg/kg.Синтезированы потенциальные лиганды 5-НТ1А рецепторов – арилпиперазины, содержащие в качестве терминальных фрагментов остатки тетрагидропиримидинов, соединения (1-6) и дигидропиримидина (7). Структуры соединений 1-7 были подтверждены методами ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и спектроскопии 1Н-ЯМР. Вещества 2, 3, 4 и 7 ингибировали специфическое связывание радиолиганда [3H]8-OH-DPAT с 5-НТ1А рецепторами и обладали аффинитетом к этим рецепторам. По тесту конфликтной ситуации соединения 1-5 и 7 проявили анксиолитические свойства. При этом фенилпиперазинил- и о-толилпиперазинилбутил-4-метил-5-изо-пропил-1,2,3-6-тетрагидропиримидин-2-тио-6-оны (1 и 2) по уровню анксиолитической активности превзошли известный препарат буспирон. Отсутствие этого вида активности у соединения 6, по-видимому, обусловлено различием заместителей у атома N1 пиримидинового ядра соединения 6 и остальных соединений этого ряда. Изучение актопротекторной активности в условиях гипертермии показало, что соединения 1-7 по продолжительности плавания превосходили препарат сравнения бемитил. Для всех соединений были определены дозы ЕД50, которые находились в интервале от 0,04 до 1,0 мг/кг. Самое активное соединение 3 в дозе ЕД50 0,04 мг/кг в 2,2 раза (на 122%) увеличивает продолжительность плавания крыс по сравнению с бемитилом. Некоторые соединения в дозе 15 мг/кг проявили антигипоксическую активность на моделях гемической (соединения 2-4, 7) и нормобарической гипоксии (соединения 1, 2, 6) и превосходили по активности бемитил (33,5 мг/кг). Синтезированные соединения малотоксичны, значения их LD50 – 150-250 мг/кгСинтезовані потенційні ліганди 5-НТ1А рецепторів – арилпіперазини, які в якості термінальних фрагментів мали залишки тетрагідропіримідинів, сполуки (1-6) та дигідропримідину (7). Структури сполук1-7 були підтверджені методами ІЧ-спектроскопії, мас-спектрометрії та спектроскопії 1Н-ЯМР. Речовини 2, 3, 4 та 7 інгібували специфічне зв’язування радіоліганду [3H]8-OH-DPAT з 5-НТ1А рецепторами і мають виразний афінітет до цих рецепторів. За тестом конфліктної ситуації сполуки 1-5 та 7 проявили анксіолітичні властивості. При цьому фенілпіперазиніл- та о-олілпіперазинілбутил-4-метил-5-ізо-пропіл-1,2,3-6-тетрагідропіримідин-2-тіо-6-они (1 та 2) за рівнем анксіолітичної активності пе-ревершили відомий препарат буспірон. Відсутність цього виду активності у сполуки 6, мабуть, обумовлена відмінністю замісників у атома N1 піримідинового ядра сполуки 6 та решти сполук цього ряду. Вивчення актопротекторної активності в умовах гіпертермії показало, що всі сполуки за тривалістю плавання перевищували препарат порівняння бемітил. Для всіх сполук були визначені дози ЕД50, які знаходились в інтервалі від 0,04 до 1,0 мг/кг. Показано, що найбільш активною серед вивчених речовин була сполука 3, яка в дозі ЕД50 0,04 мг/кг у 2,2 рази (на 122%) збільшувала тривалість плавання щурів порівняно з бемітилом. Деякі сполуки у дозі 15 мг/кг проявили антигіпоксичну активність на моделях гемічної (сполуки 2-4, 7) та нормобаричної гіпоксії (сполуки 1, 2, 6) і перевищували за активністю бемітил (33,5 мг/кг). Синтезовані сполуки є малотоксичними, значення їх LD50 – 150-250 мг/кг

The study of the role of GABA-ergic system in realization of neurotropic effects of aza-15-crown-5 ether derivative

Показано, что механизм действия соединения С-3 связан с активацией эффектов ГАМК-ергической системы, о чем свидетельствует увеличение содержания ГАМК в гомогенате головного мозга крыс и уменьшение ферментативной активности ГАМК-Т. В концентрации 10-5 М макрогетероцикл способен на 50 % снижать связывание 3Н-ГАМК с мембранами фракции клеток головного мозга крыс. При сопоставлении противосудорожной активности соединения С-3 с эталонными препаратами оказалось, что ЕД50 макроцикла по методу «антагонизма с коразолом» ниже на порядок ЕД50 дифенилгидантоина и депакина.The aim of the work is the investigation of the GABA-ergic system role and antiseizure effects in macrogeterocycle C-3 neurotropic effects realization.The experiments were performed on 3-month Wistar rats weighting 160–180 g and mice weighting 18–20 g. The data obtained revealed that C-3 psychotropic activity characterizes by anticonvulsive activity wide spectrum appearance that is quite definite from compounds with nootropic activity. Macrogeterocycle C-3 has also expressed antiamnestic efficacy. It was shown that mode of action of compound C-3 is due to the activation of GABA-ergic system, that confirmed by the increase of GABA content and the decrease of enzymatic activity of GABA-T in rats brain gomogenate. The main effects of C-3 (antiamnesic, anticonvulsant) are diminished by bicuculline. Compoud C-3 in concentration of 10-5 M on 50% decreases the binding of 3H-GABA with membrane fraction of rats brain cells. Compound C-3 is more effective by its anticonvulsant activity than that of reference drugs of depakine and diphenylgidantoine. One could conclude that one of the possible mechanism of macrogeterocycle C-3 psychotropic effects realization is GABA molecule presence that could induce its direct interaction with brain GABA-ergic receptors

The investigation of neurotropic properties of new 1,3,4-benztriazepine alkylthio-derivatives as compared with 1,3,4-benztriazepine-2-ones and -2-thiones

Изучены фармакологические свойства новых алкилтиопроизводных в сравнении с 1,3,4-бензтриазепин-2-онами и -2-тионами. Среди изученных соединений обнаружены такие, которые имеют широкий спектр фармакологической активности, включающий седативные, анорексигенные и депримирующие свойства. Изучаемые соединения не проявляют противосудорожную активность в диапазоне доз 1–10 мг/кг. Некоторые среди исследуемых соединений снижают общую двигательную активность на 50 % по сравнению с контрольной группой животных. Изучаемые соединения проявляют как анорексигенные, так и орексигенные свойства в зависимости от их химической структуры.Pharmacological properties of new alkylthio-derivatives were investigated in comparison with the same in 1,3,4-benztriazepine-2-ones and -2-thiones. The aim of the work was studying new neurotropic properties of alkylthio-derivatives 1,3,4-benztriazepine compared with 1,3,4-benztriazepine-2-thiones and -2-ones. The study was conducted on white outbred mice weighing 18–20 g, and rats weighing 180–220 g, which were kept under normal conditions vivarium on a standard diet. The animals of the control group were administered saline and other animals — test compound as a suspension of Tween — 80 intraperitoneally in doses of 1–10 mg/kg. General motor activity was studied with the “open field” test, anticonvulsive — by antagonizing korazol, antidepressant — with “Porsolt forced swimming” method, anorexia activity — by the method of Milanie Dezube, as a comparator it was used phenazepam 0.1 and 0.3 mg/kg

Neurotropic effects of leptin

Исследования проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 18–24 г и крысах-самцах линии Вистар массой 180–350 г. Лептин вводили в дозах 10 и 20 нМ в буферном растворе экспериментальным животным. Изучение противосудорожной активности в опытах на мышах показало, что гормон лептин защищает 33 % животных от тонико-клонических судорог, вызванных коразолом (116 мг/кг). В тесте «открытое поле» гормон лептин не проявлял седативного действия и не изменял общую двигательную активность животных. При введении лептина в дозе 10 нМ крысам при изучении влияния на кратковременную и долговременную память в тесте водного лабиринта Морриса обнаружено, что гормон приводит к улучшению как кратковременной, так и долговременной памяти у крыс.Investigations have been perfomed on male mice weighing 18–24 g and rats weighing 180–350 g. Leptin was injected at a dose of 10 and 20 nM in a buffer solution to experimental animals. Study of the anticonvulsant activity in mice revealed that the hormone leptin protects 33% of animals against tonic-clonic seizures induced Corazol (116 mg/kg). In the open field the hormone leptin did not show sedative effects and did not change the locomotor activity of animals. When leptin administration at a dose of 10 nM when studying the influence on the short and long term memory in the Morris water maze test it was found that leptin lead to an improvement in both short and long-term memory in rats

Влияние циназепама и 3-гидрокси-БД на показатели цикла сон — бодрствование у интактных и резерпинизированных крыс

Метою даної роботи було вивчення впливу 3-гідрокси-БД на цикл спання — неспання у дослідах на щурах за резерпіновою моделлю.Basing on the EEG data analysis results of cynazepam and 3-hydroxy-BD influence on the structure of sleep in rats, it was established that the use of cynazepam (2.5 mg/kg) causes a decrease in the duration of wake up phase, and increases the duration of slow wave sleep, while as the use of 3-hydroxy-BD (2.5 mg/kg) causes only the extension phase of the superficial slow wave sleep in intact rats. Cynazepam (2.5 mg/kg) normalizes the duration of the superficial slow wave sleep, increases the duration of the paradoxical sleep (PS) and reduces its fragmentation in the rats with a syndrome of disorders in the sleep — wake up cycle — caused by the use of reserpine.Результаты анализа данных ЭКоГ влияния циназепама и 3-гидрокси-БД на структуру сна крыс показали, что применение циназепама (2,5 мг/кг) вызывает уменьшение продолжительности фазы бодрствования, увеличивает продолжительность поверхностного медленноволнового сна (ПМ); применение же 3-гидрокси-БД (2,5 мг/кг) вызывает лишь продление фазы ПМ у интактных крыс. У крыс с синдромом нарушений цикла сон — бодрствование, вызванным применением резерпина, циназепам (2,5 мг/кг) нормализует длительность фазы ПМ, увеличивает продолжительность фазы ПС и снижает его фрагментированность

Похідні [(N-арил)піперазиніл]бутилпіримідинів, які володіють нейротропними та актопротекторними властивостями

Синтезовані потенційні ліганди 5-НТ1А рецепторів – арилпіперазини, які в якості термінальних фрагментів мали залишки тетрагідропіримідинів, сполуки (1-6) та дигідропримідину (7). Структури сполук 1-7 були підтверджені методами ІЧ-спектроскопії, мас-спектрометрії та спектроскопії 1Н-ЯМР. Речовини 2, 3, 4 та 7 інгібували специфічне зв’язування радіоліганду [3H]8-OH-DPAT з 5-НТ1А рецепторами і мають виразний афінітет до цих рецепторів. За тестом конфліктної ситуації сполуки 1-5 та 7 проявили анксіолітичні властивості. При цьому фенілпіперазиніл- та о-толілпіперазинілбутил-4-метил- 5-ізо-пропіл-1,2,3-6-тетрагідропіримідин-2-тіо-6-они (1 та 2) за рівнем анксіолітичної активності перевершили відомий препарат буспірон. Відсутність цього виду активності у сполуки 6, мабуть, обумовлена відмінністю замісників у атома N1 піримідинового ядра сполуки 6 та решти сполук цього ряду. Вивчення актопротекторної активності в умовах гіпертермії показало, що всі сполуки за тривалістю плавання перевищували препарат порівняння бемітил. Для всіх сполук були визначені дози ЕД50, які знаходились в інтервалі від 0,04 до 1,0 мг/кг. Показано, що найбільш активною серед вивчених речовин була сполука 3, яка в дозі ЕД50 0,04 мг/кг у 2,2 рази (на 122%) збільшувала тривалість плавання щурів порівняно з бемітилом. Деякі сполуки у дозі 15 мг/кг проявили антигіпоксичну активність на моделях гемічної (сполуки 2-4, 7) та нормобаричної гіпоксії (сполуки 1, 2, 6) і перевищували за активністю бемітил (33,5 мг/кг). Синтезовані сполуки є малотоксичними, значення їх LD50 – 150-250 мг/кг.In this study the potential ligands of 5-HT1A receptors – arylpiperazines containing the residues of tetrahydropyrimidine as terminal fragments, compounds (1-6) and dihydropyrimidine – (7) have been synthesized. The structures of compounds 1-7 have been confirmed by IR-spectroscopy, mass spectrometry and 1H-NMR-spectroscopy. Substances 2, 3, 4 and 7 inhibit the specific binding of the radioligand [3H]8-OH-DPAT with 5-HT1A receptors; it has been found that they have a pronounced affinity for these receptors. In the conflict situation test compounds of 1-5 and 7 showed anxiolytic properties, whereas phenylpiperazinil- and о-tolylpiperazinilbutyl-4- methyl-5-izopropyl-1,2,3,-6-tetrahydropyrimidine-2-thio-6-ones (1 and 2) exceeded the known drug buspirone by the level of the anxiolytic activity. The absence of this activity in compound 6 is probably due to the differences of substituents at N1 atom of the pyrimidine nucleus of compound 6 and other compounds of this series. It has been shown that on the model of hyperthermia all of these compounds in the dose range of 0.04-0.1 mg/kg possessed a high actoprotective activity increased the rat capacity work by 1.4-2.5 times compared to the control. The most active compound 3 in the ED50 dose of 0.04 mg/kg increased the duration of swimming in rats by 2.2 times (122%) compared to bemithylum. Some of the compounds (15 mg/kg) showed antihypoxic activity on the models of hemic (compounds 2-4, 7) and normobaric hypoxia (compounds 1, 2, 6) and exceeded bemithylym (33.5 mg/kg) by their activity. The compounds synthesized are low toxic with the LD50 value of 150-250 mg/kg