Efeito da quercetina em modelos animais de mania

Orientador : Prof. Dr. Roberto AndreatiniDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/03/2016Inclui referências : f. 43-49-73-77-81-89Resumo: O tratamento atual para a mania do transtorno bipolar (TB) envolve grande ocorrência de efeitos adversos, além de altos índices de refratariedade e recaídas, o que torna necessária a pesquisa de novos agentes com potencial antimaníaco. Assim como o lítio, tratamento de primeira linha para a mania no TB, o flavonoide quercetina também possui atividade inibitória sobre a proteína quinase C (PKC) e ação antioxidante. Por isso, a quercetina poderia apresentar potencial antimaníaco. Para investigar este possível efeito, foram avaliados os efeitos do tratamento com quercetina nos modelos de mania de hiperlocomoção induzida por privação de sono paradoxal (PSP) (24 h) e hiperlocomoção induzida por metilfenidato em camundongos. Além disso, foi avaliado o efeito da quercetina no estresse oxidativo, tendo sido analisados os níveis de glutationa reduzida (GSH) e peroxidação lipídica (LPO) no cortex prefrontal (CPF), hipocampo e estriado dos camundongos submetidos aos modelos de mania mencionados. O tratamento agudo (10 e 40 mg/kg) e crônico (10 e 40 mg/kg) com quercetina bloqueou a hiperlocomoção induzida por privação de sono e por metilfenidato, respectivamente. A quercetina também bloqueou a diminuição de GSH no CPF e o aumento de LPO no CPF, hipocampo e estriado de camundongos submetidos à PSP (24 h). O tratamento crônico com quercetina reverteu o aumento de LPO no CPF e no estriado de camundongos submetidos ao modelo de hiperlocomoção induzida por metilfenidato. Tais efeitos foram, no geral, semelhantes ao do lítio, utilizado como controle positivo. Estes resultados indicam um possível efeito tipo antimaníaco da quercetina, o que a torna um agente interessante no contexto da pesquisa de novas drogas antimaníacas.Abstract: The current treatment for mania in bipolar disorder (BD) involves the occurance of important adverse effects, as well as high rates of refractoriness and relapses, which makes it necessary to research for new potential antimanic agents. Like lithium, the first-line treatment for mania in BD, the flavonoid quercetin also possesses inhibitory activity over protein kinase C (PKC) and antioxidant effects. Thus, quercetin might have an antimanic property. In order to investigate this possible effect, we evaluated the treatment with quercetin in models of mania, such as 24 h paradoxical sleep deprivation (PSD)- and methylphenidate-induced hyperlocomotion in mice. In addition, we evaluated the effect of quercetin on oxidative stress by analyzing the levels of reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation (LPO) in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus and striatum of mice that were submitted to the models of mania previously mentioned. Acute (10 and 40 mg/kg) and chronic (10 and 40 mg/kg) treatment with quercetin blocked sleep deprivation- and methylphenidate-induced hyperlocomotion, respectively. Quercetin also blocked the GSH decrease in the PFC and LPO increase in the PFC, hippocampus and striatum of mice submitted to PSD (24 h). Chronic treatment with quercetin reversed the LPO increase in PFC and striatum of mice submitted to the methylphenidate-induced hyperlocomotion model. Those effects were, in general, similar to the effects of lithium, which was used as positive control. These results indicate a possible antimanic-like effect of quercetin, which makes it an interesting agent regarding the research for new antimanic drugs

Schizophrenia: effects of aripiprazole in metabolic syndrome

Schizophrenia, in general, is characterized by severe and disabling mental alterations, characterized by the impairment of one’s mental, behavioral and social activities, developing certain clinical symptoms, relevant to the diagnosis. The drugs used for the reversion of the symptoms cause several adverse effects that affect the patient’s health and well-being, such as motor, endocrine and cardiovascular damages. For a long time, little was known about the origin and the treatment of schizophrenia, which has become a curiosity for science, originating countless researches and theories that are background for several treatments. It is known that alterations in dopaminergic pathways are related to the development of the symptoms of the disease, and evaluating these symptoms, the diagnosis is made and the treatment is initiated. The insertion of new drugs with different characteristics and mechanisms tends to be an advance in the treatment of schizophrenia, as well as reducing the occurence of adverse effects or not worsening already existing cases. Aripiprazole is an innovative atypical antipsychotic employed in the pharmacotherapy of schizophrenia, which tends to attenuate the symptoms, inducing few adverse effects compared to other drugs that are already used, and promotes better quality of life to patients

Efeito da quercetina em modelos animais de mania

Orientador : Prof. Dr. Roberto AndreatiniDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/03/2016Inclui referências : f. 43-49-73-77-81-89Resumo: O tratamento atual para a mania do transtorno bipolar (TB) envolve grande ocorrência de efeitos adversos, além de altos índices de refratariedade e recaídas, o que torna necessária a pesquisa de novos agentes com potencial antimaníaco. Assim como o lítio, tratamento de primeira linha para a mania no TB, o flavonoide quercetina também possui atividade inibitória sobre a proteína quinase C (PKC) e ação antioxidante. Por isso, a quercetina poderia apresentar potencial antimaníaco. Para investigar este possível efeito, foram avaliados os efeitos do tratamento com quercetina nos modelos de mania de hiperlocomoção induzida por privação de sono paradoxal (PSP) (24 h) e hiperlocomoção induzida por metilfenidato em camundongos. Além disso, foi avaliado o efeito da quercetina no estresse oxidativo, tendo sido analisados os níveis de glutationa reduzida (GSH) e peroxidação lipídica (LPO) no cortex prefrontal (CPF), hipocampo e estriado dos camundongos submetidos aos modelos de mania mencionados. O tratamento agudo (10 e 40 mg/kg) e crônico (10 e 40 mg/kg) com quercetina bloqueou a hiperlocomoção induzida por privação de sono e por metilfenidato, respectivamente. A quercetina também bloqueou a diminuição de GSH no CPF e o aumento de LPO no CPF, hipocampo e estriado de camundongos submetidos à PSP (24 h). O tratamento crônico com quercetina reverteu o aumento de LPO no CPF e no estriado de camundongos submetidos ao modelo de hiperlocomoção induzida por metilfenidato. Tais efeitos foram, no geral, semelhantes ao do lítio, utilizado como controle positivo. Estes resultados indicam um possível efeito tipo antimaníaco da quercetina, o que a torna um agente interessante no contexto da pesquisa de novas drogas antimaníacas.Abstract: The current treatment for mania in bipolar disorder (BD) involves the occurance of important adverse effects, as well as high rates of refractoriness and relapses, which makes it necessary to research for new potential antimanic agents. Like lithium, the first-line treatment for mania in BD, the flavonoid quercetin also possesses inhibitory activity over protein kinase C (PKC) and antioxidant effects. Thus, quercetin might have an antimanic property. In order to investigate this possible effect, we evaluated the treatment with quercetin in models of mania, such as 24 h paradoxical sleep deprivation (PSD)- and methylphenidate-induced hyperlocomotion in mice. In addition, we evaluated the effect of quercetin on oxidative stress by analyzing the levels of reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation (LPO) in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus and striatum of mice that were submitted to the models of mania previously mentioned. Acute (10 and 40 mg/kg) and chronic (10 and 40 mg/kg) treatment with quercetin blocked sleep deprivation- and methylphenidate-induced hyperlocomotion, respectively. Quercetin also blocked the GSH decrease in the PFC and LPO increase in the PFC, hippocampus and striatum of mice submitted to PSD (24 h). Chronic treatment with quercetin reversed the LPO increase in PFC and striatum of mice submitted to the methylphenidate-induced hyperlocomotion model. Those effects were, in general, similar to the effects of lithium, which was used as positive control. These results indicate a possible antimanic-like effect of quercetin, which makes it an interesting agent regarding the research for new antimanic drugs

Efeitos do andrografolide em modelos animais de mania

Orientador: Prof. Dr. Roberto AndreatiniTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 07/04/2021Inclui referências: p. 78-96Resumo: A atividade aumentada da enzima glicogênio sintase quinase 3?? (GSK3??) tem um papel importante na fisiopatologia do transtorno bipolar (TB). Nesta linha, a inibição da GSK3?? tem sido associada à ação antimaníaca do lítio, fármaco antimaníaco padrão. Inibidores da GSK3?? inibem comportamentos tipo maníacos, mimetizando os efeitos do lítio. Atualmente, o manejo terapêutico do TB consiste na administração de estabilizadores de humor e antipsicóticos e frequentemente acarreta diversos efeitos colaterais e não-responsividade, que afetam a adesão ao tratamento e a qualidade de vida do paciente. A pesquisa de novos agentes terapêuticos para o TB se faz necessária. Considerando que a inibição da atividade da GSK3?? possui efeito tipo-antimaníaco, os efeitos do andrografolide (ANDRO), um inibidor da GSK3?? isolado da Andrographis paniculata, foram estudados em modelos de mania: (a) hiperlocomoção induzida por metilfenidato; (b) hiperlocomoção induzida por privação de sono; (c) hiperlocomoção e aumento de vocalizações ultrassônicas (USVs) de 50-kHz induzidos por lisdexanfetamina (LDX); (d) aumento de atividade exploratória induzida por metilfenidato. Também foram avaliados os efeitos do ANDRO nos níveis de p-Ser9-GSK3??, a forma fosforilada e inativa da GSK3???? no córtex préfrontal (CPF) e estriado dos animais após privação de sono ou metilfenidato e as alterações nos índices de estresse oxidativo induzidas por LDX. A privação de sono levou à hiperlocomoção e o tratamento com lítio e ANDRO (0.5 e 2.0 mg/kg) preveniram a hiperlocomoção induzida por privação de sono. A privação de sono diminuiu a razão p-Ser9-GSK3??/GSK3?? no CPF. Tanto o lítio quanto ANDRO (2.0 mg/kg) aumentaram a razão p-Ser9-GSK3??/GSK3?? no CPF. A administração de metilfenidato aumentou a atividade locomotora, comparado ao grupo controle e o tratamento com lítio e ANDRO (0.5 e 2.0 mg/kg) preveniram a hiperlocomoção induzida por metilfenidato. Metilfenidato diminui a razão p- Ser9-GSK3??/GSK3?? no estriado e tanto o lítio quanto ANDRO (2.0 mg/kg) aumentaram a razão p- Ser9-GSK3??/GSK3?? no estriado. LDX aumentou a atividade locomotora e as USVs de 50-kHz em ratos, o que foi prevenido pelo tratamento crônico com lítio e ANDRO (2.0 mg/kg). Lítio e ANDRO (2.0 mg/kg) também preveniram o aumento na peroxidação lipídica (um parâmetro de estresse oxidativo) induzido por LDX no estriado dos ratos. Houve uma correlação positiva entre a hiperlocomoção induzida por LDX e os aumentos nas USVs de 50-kHz com a peroxidação lipídica induzidos por LDX. A administração de metilfenidato também levou à hiperlocomoção e ao aumento na atividade exploratória (nosepokes) no monitor de padrão comportamental (BPM), o que foi prevenido pelo tratamento crônico com lítio e ANDRO (2.0 mg/kg). No geral, os resultados mostram que o tratamento crônico com ANDRO preveniu os comportamentos tipo maníacos, aumentou a razão p-Ser9-GSK3??/GSK3?? e reduziu o estresse oxidativo. Portanto, ANDRO aparenta possuir efeitos tipo- antimaníacos e é um agente promissor a ser investigado de forma mais aprofundada para o manejo da mania no TB. Palavras-chave: Andrografolide. GSK3??. Mania. Metilfenidato. Privação de sono. Transtorno bipolar. Vocalizações ultrassônicas. 2Abstract: Increased activity of the enzyme glycogen synthase kinase 3?? (GSK3??) is shown to play a pivotal role in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). In this line, the inhibition of GSK3?? has been associated to the antimanic effect of lithium, the standard antimanic drug. GSK3?? inhibitors block manic-like behaviors, mimicking the effects of lithium. Nowadays, the pharmacological management of BD consists of the administration of mood stabilizers or antipsychotics and it often involves a myriad of adverse effects or non-responsiveness, which affect medication adherence and the patient's quality of life. The search for new therapeutic agents for BD is necessary. Considering that the inhibition of GSK3?? activity may display antimanic-like effects, we tested the effects of andrographolide (ANDRO), a GSK3?? inhibitor isolated from Andrographis paniculata, in animal models of mania: (a) methylphenidate-induced hyperlocomotion; (b) sleep deprivation-induced hyperlocomotion; (c) lisdexamfetamine (LDX)-induced hyperlocomotion and increases in 50-kHz ultrasonic vocalizations (USVs); (d) increased exploratory activity induced by methylphenidate. We also evaluated the effects of ANDRO on the levels of p- Ser9-GSK3??, the phosphorylated and inactive form of GSK3??, in the pre-frontal cortex (PFC) and striatum of mice after sleep deprivation or methylphenidate administration and alterations in levels of oxidative stress induced by LDX. Sleep deprivation resulted in hyperlocomotion and treatment with lithium, 0.5 mg/kg and 2.0 mg/kg ANDRO blocked sleep deprivation-induced hyperlocomotion. Sleep deprivation decreased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the PFC. Both lithium and 2.0 mg/kg ANDRO increased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the PFC. Methylphenidate administration increased locomotor activity compared to the control group and treatment with lithium, 0.5 mg/kg and 2.0 mg/kg ANDRO blocked methylphenidate-induced hyperlocomotion. Methylphenidate reduced the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the striatum and both lithium and 2.0 mg/kg ANDRO increased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio in the striatum. LDX increased locomotor activity and 50-kHz USVs in rats, which was prevented by chronic treatment with lithium or 2.0 mg/kg ANDRO. Lithium and 2.0 mg/kg ANDRO also prevented LDX-induced increases in lipid peroxidation (an oxidative stress parameter) in the rat striatum. There was a positive correlation between LDXinduced hyperlocomotion and LDX-induced increases in 50-kHz USVs and with LDX-induced lipid peroxidation. Methylphenidate administration also led to hyperlocomotion and increased exploratory activity (nosepokes) in the behavioral pattern monitor (BPM), which was prevented by chronic treatment with lithium and 2.0 mg/kg ANDRO. Overall, the results show that chronic treatment with ANDRO prevented manic-like behaviors, increased the p-Ser9-GSK3??/GSK3?? ratio and reduced oxidative stress levels. Thus, ANDRO appears to possess antimanic-like effects and it is a promising agent to be more thoroughly investigated for the management of mania in BD. Key-words: Andrographolide. Bipolar disorder. GSK3??. Mania. Methylphenidate. Sleep deprivation. Ultrasonic vocalizations.

Social interaction with rat exposed to constant light during lactation prevents depressive-like behavior induced by constant light in adulthood

AbstractCircadian rhythm disruptions are often observed in depressed patients, and changes in the light/dark cycle promote depressive-like behavior in animal models. Prolonged exposure to constant light (LL) is known to lead to arrhythmicity of circadian locomotor activity and depressive-like behavior in rats. Interestingly, neonatal exposure to LL prevents both arrhythmicity and depressive behavior in adulthood. Arrhythmic rats under LL conditions that cohabitate with a rhythmic rat exhibit improvement in circadian rhythms. We tested whether such cohabitation also protects against LL-induced depressive-like behavior. Wistar rats were assigned to conditions of either neonatal constant light (neonatal-LL) on postnatal days 10–22 or a regular light/dark cycle (neonatal-LD). On day 45, the animals were assigned to three possible pair combinations. After a baseline sucrose preference test, half of the pairs were placed under LL conditions. Weekly sucrose preference tests were conducted to evaluate depressive-like behavior. The animals were isolated by an aluminum wall on the test day. At week 2 of LL, sucrose preference was reduced in neonatal-LD/neonatal-LD pairs of animals. At week 5, neonatal-LD/neonatal-LD pairs exhibited anhedonic-like behavior, but the pairs with at least one neonatal-LL rat did not. The LL cycle was returned to an LD cycle, and the neonatal-LD/neonatal-LD pairs exhibited a restoration of sucrose preference 2 weeks later. We conclude that social interaction can prevent depressive-like behavior induced by circadian rhythm disruption as long as one of the animals is more prone to present a strong rhythm