5,6-Дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Повідомлення 1. Особливості поведінки [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів в реакціях з альдегідами аліфатичного та ароматичного ряду

Reactions of [5+1]-cyclocondensation of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines with aliphatic and aromatic aldehydes produce the corresponding 5-R-2-aryl-5,6-dihydro- or 5-R-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines depending on the conditions. The optimal conditions of the reaction have been found, and factors contributing to oxidation of 5-R-2-aryl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines have been determined. The alternative synthetic approaches for 5-R-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines, namely oxidation of their reduced analogues and interaction of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines with acylhalides of aliphatic or aromatic carboxylic acid have been proposed. Purity and the structure of the compounds synthesized have been confirmed by the complex of physicochemical methods, including LC-MS, 1H-, 13C NMR, mass-spectrometry and elemental analysis. The peculiarities and differences of 1H- and 13C-NMR spectral patterns of 5-R-2-aryl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and their aromatic analogues have been described.Реакции [5+1]-циклоконденсации [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с алифатическими и ароматическими альгегидами в зависимости от условий проведения образуют 5-R-2-арил-5,6-дигидро-или 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолины. Определены оптимальные условия реакции и установлены основные факторы, способствующие окислению 5-R-2-арил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с] хиназолинов. Разработан встречный синтез 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов: окислением их гидрированных аналогов или взаимодействием [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с хлорангидридами соответствующих алкил(арил)карбоновых кислот. Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены хроматомас-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами, элементным анализом. Показаны особенности и отличие резонирования характеристических протонов 5-R-2-арил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов и их ароматических аналогов.Реакції [5+1]-циклоконденсації [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з альдегідами аліфатичного та ароматичного ряду в залежності від умов проведення перебігають з утворенням 5-R-2-арил-5,6-дигідро- або 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів. Визначені оптимальні умови реакції та встановлені основні фактори, які сприяють окисненню 5-R-2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с] хіназолінів. Розроблені методи зустрічного синтезу 5-R-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів: окисненням їх гідрованих аналогів або взаємодією [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з хлорангідридами відповідних алкіл(арил)карбонових кислот. Індивідуальність та будова синтезованих сполук підтверджена хроматомас-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами та елементним аналізом. Показані особливості та відмінності резонування характеристичних протонів 5-R-2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та їх ароматичних аналогів

5,6-Дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Повідомлення 2. Реакції [5+1]-циклоконденсації [2-(3-арил-1h-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з кетонами аліфатичного та ароматичного ряду

The reactions of [5+1]-cyclocondensation of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines with aliphatic and aromatic ketones result in the corresponding 5-R-5-R1-2-aryl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines with good yields. Modifi cation of the synthetic protocol by variation of the solvent and duration of the reaction does not lead to the changes in target products yields. Conducting of the interaction between [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines and ketones in acetic acid leads to formation of the mixture the corresponding 2-aryl-5-R-5-R1-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines and 5-methyl-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin. The compounds mentioned above have been prepared using alternative synthetic approaches, namely via refl uxing of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines in acetic acid. The formation of 5-methyl-2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines occurs as a competitive acylation followed by the condensation process. It can be explained by the low reactivity and spatial structure of the corresponding ketones. The purity and the structure of the compounds synthesized have been proven by the complex of physicochemical methods, including IR-, LC-MS, 1H-, 13C-NMR-spectrometry and elemental analysis. It has been found that the characteristic signal of sp3-carbon atom of position 5 for the compounds synthesized is observed at the 75.57-61.64 ppm.Реакции [5+1]-циклоконденсации [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с кетонами алифатического и ароматического ряда протекают с образованием 5-R-5-R1-2-арил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [1,5-с]хиназолинов с хорошими выходами. Модификация синтетического протокола путем варьирования растворителя и длительности реакции не приводит к увеличению выходов целевых продуктов. Реализация реакции [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов с кетонами в ледяной уксусной кислоте приводит к образованию смеси соответствующих 2-арил-5-R-5-R1-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов и 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. Последние синтезированы встречным синтезом, а именно кипячением [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов в ледяной уксусной кислоте. Формирование 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов происходит как конкурентное ацилирование с последующей гетероциклизацией и возможно ввиду низкой реакционной способности кетонов и их пространственного строения. Индивидуальность и строение синтезированных веществ подтверждено хроматомасс-, ИК-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами и элементным анализом. Установлено, что характеристический сигнал sp3-гибридизованного атома углерода положения 5 регистрируется при 75,57-61,64 м.ч.Реакції [5+1]-циклоконденсації [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з кетонами аліфатичного та ароматичного ряду перебігають з утворенням 5-R-5-R1-2-арил-5,6-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів з задовільними виходами. Модифікація синтетичного протоколу шляхом варіювання розчинниката тривалості реакції не приводить до збільшення виходів цільових продуктів. Реалізація реакції [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів з кетонами у льодяній оцтовій кислоті привела до утворення суміші відповідних 2-арил-5-R-5-R1-5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів та 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Останні синтезовані зустрічним синтезом, а саме кип’ятінням [2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів у льодяній оцтовій кислоті. Формування 5-метил-2-арил-[1,2,4]триазоло [1,5-c]хіназолінів відбувається як конкуруюче ацилювання з наступною гетероциклізацією і є можливим у зв’язку з низькою реакційною здатністю кетонів та просторовою будовою їх молекули. Індивідуальність та будова синтезованих сполук підтверджені хроматомас-, IЧ-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектрами та елементним аналізом. Встановлено, що характеристичний сигнал sp3-гібридизованого атома Карбону положення 5 реєструється при 75,57-61,64 м.ч

Cardioprotective activity and screening of N-substituted of quinazolin-4(3Н)-ones

Cardioprotection is a promising direction of therapy for myocardial infarction and the search for new substances with cardioprotective properties remains an urgent task in pharmacology. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones, which are characterized by antihypoxic, antioxidant, angioprotective, anti-inflammatory, and others properties may have the cardioprotective activity. The purpose of the study is to detect the presence and the degree of cardioprotective effect in a number of N-substituted quinazolin-4(3H)-ones in the model of acute experimental myocardial infarction in different modes of administration, to determine a “structure – action” dependence, to identify a leader compound promising for in-depth study of its pharmacological properties. Materials and methods. 300 non-linear rats of both sexes, weighing 180–220 g, were used in this study. Myocardial infarction was modeled by diathermocoagulation of the coronary artery. In the 1st series of experiments, the studied substances and reference drugs amiodarone, mexidol and thiotriazoline were administered in the prophylactic, and in the 2nd series – in the therapeutic regimen. The cardioprotective effect size was estimated on the basis of the mortality rate of animals. Results. The cardioprotective activity of both the test compounds and reference drugs was evidenced by a decrease in the mortality rate of animals with a heart attack in the critical periods of the experiment relative to the control. The PC-66 has been found to be the most effective: the mortality rate was 20 % versus 54 % of the control in the critical period of the experiment, that is, it was 2.7 times less than in the control. The test substances by the degree of cardioprotective effect in the course of therapeutic introduction into the body can be arranged in the following order: PC-66 = amiodarone ≥ mexidol ≥ thiotriazoline> PC-32 = PC-51. Cardioprotection, the signs of which were found in the PC-66 compound, are well combined with the presence of central analgesic and cerebroprotective effects, which suggests the multifactorial effects of this substance. We can state the originality of the resulting substance and its potential properties. Conclusions. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones exhibit cardioprotective activity. 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) benzoic acid (compound PC-66) displays cardioprotective properties the most. The obtained data testify to the prospects of the pharmacological properties and safety of the PC-66 compound in-depth study

Trіazolo[1,5-c]quіnazolіnes Synthesis, antimicrobial and antifungal activity [quinazolin-4(3H)-ylidene]hydrazides of carboxylic acids (Message 1)

The modern standards and algorithms of antimicrobial therapy, that ensure a high level of the treatment’s quality and prevention of the most infectious-inflammatory diseases, provide wide using of chemotherapeutic agents. However, the modern medicines do not always have satisfactory chemotherapeutic and pharmacological properties; this fact is most often associated with the resistance of microorganisms to them. That is why the creation of the new chemotherapeutic drugs by natural antibiotics’ chemical and microbiological modification, the chemical synthesis of the new substances among the various classes of organic compounds is a topical problem. The aim of the study is the developing of simple and accessible methods for the synthesis of new [quinazoline-4(3H)-ylidene]hydrazides of cycloalkyl-(hetaryl) carboxylic acids, analysis of their physical-chemical properties, antimicrobial and antifungal activity. Materials and methods. The study of the antimicrobial activity of synthesized compounds was carried out by the method of two-fold serial dilutions in the Mueller Hinton broth (for strains Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) and in the Saburo broth (for Candida albicans ATCC 885-653). Minimal Inhibitory Concentration, Minimal Bactericidal and Fungicidal Concentration were defined. Results. It was found that synthesized compounds show antimicrobial and antifungal activity to researched strains. Conclusions. There have been considered a number of preparative methods for the synthesis of [quinazoline-4(3H)-ylidene]hydrazides of cycloalkyl-(hetaryl)carboxylic acids, which are significant as chemical reagents for the preparation of condensed heterocyclic and biologically active compounds. The structure and individuality have been proved by elementary analysis and physical-chemical methods (1H NMR-spectroscopy, HPLC/MS). The antimicrobial analysis shows that N'-[quinazoline-4(3H)-ylidene]-2(3)-heteril hydrazides containing a pyridinecarboxylic acid residue in the molecule have the highest activity, which exceeds the activity of the reference standard “Trimethoprim”. N'-(6-bromohinazolin-4(3H)-ylidene)benzofuryl-2-carbohydrazide demonstrates the highest antifungal activity, which is comparable with the reference standard “Ketoconazole”

5,6-Дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Повідомлення 4. Спіропохідні з [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліновим фрагментом. синтез та спектральні характеристики

The present article describes the synthesis of novel spiro-condensed [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines. [2-(3-Aryl1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines were used as effective precursors for the synthesis of the compounds mentioned above. The experimental data have shown that the reaction of the initial anilines with cycloalkanones (cyclopentanone, cyclohexanone) allowed to obtain products of binucleophilic addition, namely spiro-condensed compounds with [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines moieties. The initial anilines also readily react with a conformationally rigid bicyclo[2.2.1]heptan-2-one yielding the corresponding spiroderivatives, whereas the reaction with camphor and menthone has failed due to the steric hindrance. It has been found that [5+1]-cyclocondensation of the initial anilines with heterocyclonones (1-R-piperidone-4, dihydrothiophene-3(2H)-one, dihydro-2H-pyran-4(3H)-one, dihydro-2H-thiopyran-3(4H)-one) proceeds without peculiarities and with formation of the corresponding 2’-aryl-6’H-spiro[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines. The reaction with 5-R-1H-indole-2,3-dione (isatine) and its N-substituted derivatives also proceeds without any peculiarities with formation of aryl-2’-aryl6’H-spiro[(indol-3,5’-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines] with high yields. The purity of the compounds obtained has been proven by the LC-MS (APCI) method, their structures have been confirmed by the complex of physicochemical methods, including 1H and 13C NMR, IR-, MS-(EI) – spectrometry and the X-ray study. The peculiarities of 1H and 13C NMR-spectra of the compounds synthesized are discussed. It has been shown that signals of NH-protons in the 1H NMR-spectrum and C-5’ in the 13C NMR-spectrum are characteristic for the compounds synthesized.В представленной статье описан синтез новых спироконденсированных [1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. [2-(3-Арил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]амины были использованы в качестве эффективных прекурсоров для синтеза упомянутых выше веществ. Согласно экспериментальных данных реакция исходных анилинов с циклоалканонами (циклопентаноном, циклогексаноном) позволила получить продукты би-нуклеофильного присоединения, а именно спироконденсованные соединения с [1,2,4]триазоло[1,5-c] хиназолиновым фрагментом. Исходные анилины также реагируют с конформационно жестким бицикло[2.2.1]гептан-2-оном, что приводит к формированию соответствующих спиропроизводных, в то же самое время реакцию с камфорой и ментоном провести не удалось вследствие стерических затруднений. Установлено, что [5+1]-циклоконденсация исходных анилинов с гетероцикланонами (1-R-пиперидоном-4, дигидротиофен-3(2H)-оном, дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном, дигидро-2H-тиопиран3(4H)-оном) протекает без особенностей с образованием соответствующих 2’-арил-6’H-спиро[1,2,4] триазоло[1,5-c]хиназолинов. Также без особенностей протекает реакция с 5-R-1H-индол-2,3-дионом (изатином) и его N-замещенными производными с образованием арил-2’-арил-6’H-спиро[(индол-3,5’-[1,2,4] триазоло[1,5-c]хиназолинов] с высокими выходами. Чистота синтезированных веществ была доказана методом LC-MS (APCI), их строение подтверждено комплексом физико-химических методов, в частности 1Н и13С ЯМР, ИК-, МС-(ЭУ)-спектрометрически и при помощи рентгеноструктурного анализа. Особенности 1Н и 13С ЯМР-спектров синтезированных веществ были обговорены. Показано, что для синтезированных соединений характеристическими являются сигналы NH-протонов в 1H ЯМР спектре и C-5’ в 13C ЯМР-спектреОписано синтез нових спіроконденсованих [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. [2-(3-Арил-1H-1,2,4-триазол5-іл)феніл]аміни були використані в якості ефективних прекурсорів для синтезу згаданих вище сполук. Згідно з експериментальними даними реакція вихідних анілінів з циклоалканонами (циклопентаноном, циклогексаноном) дозволила одержати продукти бінуклеофільного приєднання, а саме спіроконденсовані сполуки з [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліновим фрагментом. Вихідні аніліни також реагують з конформаційно жорстким біцикло[2.2.1]гептан-2-оном, що веде до формування відповідних спіропохідних, в той же час реакцію з камфорою та ментоном провести не вдалось внаслідок стеричних ускладнень. Встановлено, що [5+1]-циклоконденсація вихідних анілінів з гетероцикланонами (1-R-піперидоном-4, дигідротіофен-3(2H)-оном, дигідро-2H-піран-4(3H)-оном, дигідро-2H-тіопіран-3(4H)-оном) перебігає без особливостей з утворенням відповідних 2’-арил-6’H-спіро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Також без особливостей перебігає реакція з 5-R-1H-індол-2,3-діоном (ізатином) та його N-заміщеними похідними з утворенням арил-2’-арил-6’H-спіро[(індол-3,5’-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів] з високими виходами. Чистота синтезованих сполук була доведена методом LC-MS (APCI), їх будову підтверджено комплексом фізико-хімічних методів, зокрема 1Н та 13С ЯМР, ІЧ-, МС-(ЕУ)-спектрометрично та за допомогою рентгеноструктурного дослідження. Особливості 1Н та 13С ЯМР-спектрів синтезованих сполук були обговорені. Показано, що для синтезованих сполук характеристичними є сигнали NH-протонів у 1H ЯМР спектрах та C-5’ в 13C ЯМР-спектрах

Тріазоло[1,5-с]хіназоліни. Синтез, протимікробна та протигрибкова активність [хіназолін-4(3H)-іліден]гідразидів карбонових кислот (Повідомлення 1)

The modern standards and algorithms of antimicrobial therapy, that ensure a high level of the treatment’s quality and prevention of the most infectious-inflammatory diseases, provide wide using of chemotherapeutic agents. However, the modern medicines do not always have satisfactory chemotherapeutic and pharmacological properties; this fact is most often associated with the resistance of microorganisms to them. That is why the creation of the new chemotherapeutic drugs by natural antibiotics’ chemical and microbiological modification, the chemical synthesis of the new substances among the various classes of organic compounds is a topical problem.The aim of the study is the developing of simple and accessible methods for the synthesis of new [quinazoline-4(3H)-ylidene]hydrazides of cycloalkyl-(hetaryl) carboxylic acids, analysis of their physical-chemical properties, antimicrobial and antifungal activity.Materials and methods. The study of the antimicrobial activity of synthesized compounds was carried out by the method of two-fold serial dilutions in the Mueller Hinton broth (for strains Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) and in the Saburo broth (for Candida albicans ATCC 885-653). Minimal Inhibitory Concentration, Minimal Bactericidal and Fungicidal Concentration were defined.Results. It was found that synthesized compounds show antimicrobial and antifungal activity to researched strains.Conclusions. There have been considered a number of preparative methods for the synthesis of [quinazoline-4(3H)-ylidene]hydrazides of cycloalkyl-(hetaryl)carboxylic acids, which are significant as chemical reagents for the preparation of condensed heterocyclic and biologically active compounds. The structure and individuality have been proved by elementary analysis and physical-chemical methods (1H NMR-spectroscopy, HPLC/MS). The antimicrobial analysis shows that N'-[quinazoline-4(3H)-ylidene]-2(3)-heteril hydrazides containing a pyridinecarboxylic acid residue in the molecule have the highest activity, which exceeds the activity of the reference standard “Trimethoprim”. N'-(6-bromohinazolin-4(3H)-ylidene)benzofuryl-2-carbohydrazide demonstrates the highest antifungal activity, which is comparable with the reference standard “Ketoconazole”. Современные стандарты и алгоритмы антимикробной терапии, обеспечивающие высокий уровень качества лечения и профилактики большинства заболеваний инфекционно-воспалительного характера, предусматривают широкое использование химиотерапевтических средств. Однако современные лекарственные средства не всегда имеют удовлетворительные химиотерапевтические и фармакологические свойства, что чаще всего связано с резистентностью микроорганизмов к ним. Именно поэтому создание новых химиотерапевтических препаратов путем химической и микробиологической модификации природных антибиотиков, химического синтеза новых веществ среди различных классов органических соединений является актуальной проблемой.Цель работы – разработка простых и доступных методов синтеза новых [хиназолин-4(3H)-илиден]гидразидов циклоалкил-(гетарил-)карбоновых кислот, изучение их физико-химических свойств, исследование противомикробной и противогрибковой активности.Материалы и методы. Изучение противомикробной активности синтезированных соединений проводили методом двукратных серийных разведений в бульоне Мюллера–Хинтона (для штаммов Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) и в бульоне Сабуро (для Candida albicans ATCC 885–653). Определяли МИК (минимальная ингибирующая концентрация), МБцК и МФцК (минимальная бактерицидная и фунгицидная концентрации соответственно).Результаты. Установлено, что синтезированные соединения проявляют противомикробную и противогрибковую активность к исследуемым штаммам.Выводы. Рассмотрены препаративные методы синтеза [хиназолин-4(3H)-илиден]гидразидов циклоалкил-(гетарил-)карбоновых кислот, которые представляют ценность как химические реагенты для получения конденсированных гетероциклических и биологически активных соединений. Строение и индивидуальность подтверждены с помощью элементного анализа и физико-химических методов (1H ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия). Анализ результатов микробиологического исследования показывает, что среди синтезированных соединений наибольшую противомикробную активность проявляют N’-[хиназолин-4(3H)-илиден]-2(3)-гетерил-гидразиды, содержащие в молекуле остаток пиридинкарбоновой кислоты, что превышает активность эталона сравнения триметоприма. Наибольшую противогрибковую активность проявляет N'-(6-бромохиназолин-4(3H)-илиден)бензофурил-2-карбогидразид, который сопоставим с эталоном сравнения кетоконазолом. Сучасні стандарти та алгоритми антимікробної терапії, що забезпечують високий рівень якості лікування та профілактики більшості захворювань інфекційно-запального характеру, передбачають широке використання хіміотерапевтичних засобів. Однак сучасні лікарські засоби не завжди мають задовільні хіміотерапевтичні та фармакологічні властивості, що найчастіше пов’язано з резистентністю мікроорганізмів до них. Саме тому створення нових хіміотерапевтичних препаратів шляхом хімічної та мікробіологічної модифікації природних антибіотиків, хімічного синтезу нових речовин серед різних класів органічних сполук є актуальною проблемою.Мета роботи – розроблення простих і доступних методів синтезу нових [хіназолін-4(3H)-іліден]гідразидів циклоалкіл-(гетарил-)карбонових кислот, вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей, дослідження протимікробної та протигрибкової активності.Матеріали та методи. Протимікробну активність синтезованих хімічних сполук виконали методом дворазових серійних розведень у бульйоні Мюллера–Хінтона (для штамів Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) і в бульйоні Сабуро (для Candida albicans ATCC 885–653). Визначали МІК (мінімальна інгібуюча концентрація), МБцК і МФцК (мінімальна бактерицидна і фунгіцидна концентрації відповідно).Результати. Встановлено, що синтезовані сполуки проявляють протимікробну та протигрибкову активність до досліджуваних штамів.Висновки. Розглянули препаративні методи синтезу [хіназолін-4(3H)-іліден]гідразидів циклоалкіл-(гетарил-)карбонових кислот, які є цінними хімічними реагентами для отримання конденсованих гетероциклічних і біологічно активних сполук. Будова й індивідуальність підтверджені за допомогою елементного аналізу та фізико-хімічних методів (1H ЯМР-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія). Аналіз результатів мікробіологічного дослідження показує, що серед синтезованих сполук найбільшу протимікробну активність мають N'-[хіназолін-4(3H)-іліден]-2(3)-гетерил-гідразиди, що містять у молекулі залишок піридинкарбонової кислоти, що перевищує активність еталону порівняння триметоприму. Найбільшу протигрибкову активність проявляє N'-(6-бромохіназолін-4(3H)-іліден)бензофуро-2-карбогідразид, який можна порівняти з еталоном порівняння кетоконазолом

Кардіопротекторна активність і скринінг у ряду N-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів

Cardioprotection is a promising direction of therapy for myocardial infarction and the search for new substances with cardioprotective properties remains an urgent task in pharmacology. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones, which are characterized by antihypoxic, antioxidant, angioprotective, anti-inflammatory, and others properties may have the cardioprotective activity.The purpose of the study is to detect the presence and the degree of cardioprotective effect in a number of N-substituted quinazolin-4(3H)-ones in the model of acute experimental myocardial infarction in different modes of administration, to determine a “structure – action” dependence, to identify a leader compound promising for in-depth study of its pharmacological properties.Materials and methods. 300 non-linear rats of both sexes, weighing 180–220 g, were used in this study. Myocardial infarction was modeled by diathermocoagulation of the coronary artery. In the 1st series of experiments, the studied substances and reference drugs amiodarone, mexidol and thiotriazoline were administered in the prophylactic, and in the 2nd series – in the therapeutic regimen. The cardioprotective effect size was estimated on the basis of the mortality rate of animals.Results. The cardioprotective activity of both the test compounds and reference drugs was evidenced by a decrease in the mortality rate of animals with a heart attack in the critical periods of the experiment relative to the control. The PC-66 has been found to be the most effective: the mortality rate was 20 % versus 54 % of the control in the critical period of the experiment, that is, it was 2.7 times less than in the control. The test substances by the degree of cardioprotective effect in the course of therapeutic introduction into the body can be arranged in the following order: PC-66 = amiodarone ≥ mexidol ≥ thiotriazoline> PC-32 = PC-51. Cardioprotection, the signs of which were found in the PC-66 compound, are well combined with the presence of central analgesic and cerebroprotective effects, which suggests the multifactorial effects of this substance. We can state the originality of the resulting substance and its potential properties.Conclusions. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones exhibit cardioprotective activity. 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) benzoic acid (compound PC-66) displays cardioprotective properties the most. The obtained data testify to the prospects of the pharmacological properties and safety of the PC-66 compound in-depth study.Кардиопротекция – перспективное направление терапии инфаркта миокарда, и поиск новых веществ с кардиопротективными свойствами остается актуальной задачей в фармакологии. N-замещенные хиназолин-4(3Н)-оны, обладающие противогипоксическим, антиоксидантным, ангиопротекторным, противовоспалительным и др. свойствами, могут быть носителями кардиопротекторной активности.Цель работы – установить наличие и степень кардиопротекторного эффекта в ряду N-замещенных хиназолин-4(3Н)-онов на модели острого экспериментального инфаркта миокарда при различных режимах введения в организм, установить зависимость «структура–действие», определить соединение-лидер, перспективное для углубленного изучения его фармакологических свойств.Материалы и методы. Исследование выполнено на 300 нелинейных крысах (самцы и самки) массой 180–220 г. Инфаркт миокарда моделировали путем диатермокоагуляции коронарной артерии. В 1 серии опытов исследуемые вещества и референс-препараты амиодарон, мексидол и тиотриазолин вводили в профилактическом, а во 2 серии – в лечебном режиме. Величину кардиопротекторного эффекта оценивали по показателю летальности животных.Результаты. О наличии кардиопротекторной активности у изучаемых соединений, как и у препаратов сравнения, свидетельствовало снижение показателя летальности животных с инфарктом в критические периоды эксперимента относительно контроля. Наиболее эффективным оказалось соединение ПК-66: показатель летальности в критический период эксперимента составил 20 % против 54 % в контроле, то есть был меньше контрольного в 2,7 раза. По степени кардиопротекторного действия при лечебном введении в организм исследуемые вещества можно расположить в такой ряд: ПК-66 = амиодарон ≥ мексидол ≥ тиотриазолин > ПК-32 = ПК-51.Кардиопротекция, признаки которой установлены у соединения ПК-66, хорошо сочетается с наличием у него центрального анальгетического и церебропротекторного эффектов, что позволяет думать о полифакторном влиянии данной субстанции. Можем констатировать оригинальность полученного вещества и его потенциальных свойств.Выводы. N-замещенные хиназолин-4(3Н)-оны – носители кардиопротекторной активности. В наибольшей степени кардиопротекторные свойства присущи 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)бензойной кислоте (соединение ПК-66). Полученные данные свидетельствуют о перспективности углубленного изучения фармакологических свойств и безопасности соединения ПК-66.Кардіопротекція – перспективний напрям терапії інфаркту міокарда,  пошук нових речовин із кардіопротективними властивостями залишається актуальним завданням у фармакології. N-заміщені хіназолін-4 (3Н)-они, яким притаманні протигіпоксичні, антиоксидантні, ангіопротекторні, протизапальні та інші властивості, можуть бути носіями кардіопротекторної активності.Мета роботи – визначити наявність і ступінь кардіопротекторного ефекту в ряду N-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів на моделі гострого експериментального інфаркту міокарда при різних режимах введення в організм, встановити залежність «структура – дія», виявити сполуку-лідер, перспективну для поглибленого вивчення його фармакологічних властивостей.Матеріали та методи. Дослідження виконали на 300 нелінійних щурах (самці та самки)  масою 180–220 г. Інфаркт міокарда моделювали шляхом діатермокоагуляції коронарної артерії. В 1 серії дослідів речовини, які вивчали, та референс-препарати аміодарон, мексидол і тіотріазолін уводили у профілактичному, а у 2 серії – в лікувальному режимі. Величину кардіопротекторного ефекту оцінювали за показником летальності тварин.Результати. Про наявність кардіопротекторної активності в досліджуваних сполуках, як і в препаратах-порівняння, свідчило зниження показника летальності тварин з інфарктом у критичні періоди експерименту щодо контролю. Найбільш ефективним виявилася сполука ПК-66: показник летальності у критичний період експерименту становив 20 % проти 54 % у контролі, тобто був менше контрольного у 2,7 раза. За ступенем кардіопротекторної дії при лікувальному введенні в організм досліджувані речовини можна розташувати в такий ряд: ПК-66 = аміодарон ≥ мексидол ≥ тіотріазолін > ПК-32 = ПК-51. Кардіопротекція, ознаки якої виявлені у сполуки ПК-66, добре поєднується з наявністю у неї центрального аналгетичного та церебропротекторного ефектів, що дає змогу говорити про поліфакторний вплив цієї субстанції. Можемо констатувати оригінальність отриманої речовини та її потенційних властивостей.Висновки. N-заміщені хіназолін-4 (3Н)-они – носії кардіопротекторної активності. Найбільше кардіопротекторні властивості притаманні 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл) бензойної кислоти (сполука ПК-66). Результати свідчать про перспективність поглибленого вивчення фармакологічних властивостей і безпеки з’єднання ПК-66. 

Гідролітичне розщеплення піримідинового циклу в 2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінах: фізико-хімічні властивості та гіпоглікемічна активність синтезованих сполук

It has been shown that 2-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]-quinazolines under the action of nucleophilic agents (hydrazine hydrate, sodium hydroxide, sodium methoxide, hydrochloric acid) undergo hydrolytic cleavage followed by formation of [2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-phenyl]amines. The rational synthetic protocols for the compounds mentioned above, namely heating in the hydrochloric acid solution at 90-95°C for 60 min, have been proposed. It has been found that substituents in position 2 of the triazoloquinazoline moiety do not significantly affect duration of the reaction and the yields of products. Purity and the structure of the compounds synthesized have been proven by the corresponding physicochemical methods, namely: elemental analysis, LC-MS, 1H, 13C NMR-spectrometry and X-ray structural study. The azole-azole prototropic tautomery has been substantiated using physicochemical analytical methods. According to the data obtained in gas or DMSO medium compounds 2 exist as tautomer A or C, while in the crystal lattice the anilines mentioned exist as A-form. It has been determined that 2-(3-aryl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amines (2.1, 2.8, 2.14) in the dose of 10 mg/kg are as good as reference-drugs Metformin (in the doses of 50 and 200 mg/kg) and Gliclazide (in the dose of 50 mg/kg) by their hypoglycemic activity when assessing specific pharmacological activities in oral glucose tolerance test (OGTT), rapid insulin and adrenaline test models.В представленной работе показано, что 2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолины под действием нуклеофильных реагентов (гидразин гидрат, гидроксид натрия или метилат натрия, кислота хлористоводородная) подвергаются гидролитическому расщеплению с образованием 2-(3-арил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]аминов. Предложены оптимальные условия синтеза: хлористоводородная кислота, спирто-водная среда, температура 90-95°C, продолжительность 60 минут. Установлено, что в предложенных условиях синтеза не наблюдается значительного влияния заместителя положения 2 триазинохиназолинового цикла на продолжительность реакции и выходы конечных продуктов. Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена хроматомас-спетрометрией, строение – элементным анализом, 1Н, 13С ЯМР-, масс-спектрами и рентгеноструктурным анализом. С использованием физико-химических методов обоснована азол-азольная (прототропная) таутомерия синтезированных соединений. Показано, что в растворах ДМСO и газовой фазе 2-(3-арил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]амины главным образом существуют в виде А и С-форм, тогда как в кристаллической решетке в виде А-формы. Установлено, что 2-(3-арил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]амины (2.1, 2.8, 2.14) в дозе 10 мг/кг при оценке гипогликемической активности в оральном тесте толерантности к глюкозе (OTTГ), коротком инсулиновом и адреналиновом тесте, не уступают по гипогликемической активности референт-препаратам «Метформину» (доза 50 и 500 мг/кг) и «Гликлазиду» (доза 50 мг/кг).В представленій роботі показано, що 2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліни під дією нуклеофільних реагентів (гідразин гідрат, гідроксид або мелилат натрію, кислота хлористоводнева) піддаються гідролітичному розщепленню з утворенням 2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амінів. Запропоновані оптимальні умови синтезу: хлористоводнева кислота, спирто-водне середовище, температура 90-95°С, тривалість 60 хвилин. Встановлено, що за запропонованих умов синтезу не спостерігається суттєвого впливу замісника положення 2 триазолохіназолінового циклу на тривалість реакції та виходи кінцевих продуктів. Індивідуальність синтезованих сполук підтверджена хроматомас-спектрометрією, будова – елементним аналізом, 1Н, 13С ЯМР-, мас-спектрами та рентгеноструктурним аналізом. За допомогою фізико-хімічних методів обгрунтована азол-азольна (прототропна) таутомерія синтезованих сполук. Показано, що в розчинах ДМСO та газовій фазі 2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]аміни переважно існують у вигляді А та С-форм, тоді як у кристалічній решітці існують у вигляді А-форми. Встановлено, що 2-(3-арил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]аміни (2.1, 2.8, 2.14) в дозі 10 мг/кг при визначенні специфічної фармакологічної активності, а саме оральному тесті толерантності до глюкози (ОТТГ)), короткому інсуліновому та адреналіновому тесті, не поступаються за гіпоглікемічною активністю референс-препаратам «Метформіну» (доза 50 та 500 мг/кг) та «Гліклазиду» (доза 50 мг/кг)